Стероиды делятся на два класса:
(1) природные стероидные гормоны (прогестины, эстрогены, андрогены и кортикостероиды, или кортикоиды);
(2) синтетические производные тестостерона (анаболические стероиды). Они широко применяются почти во всех областях клинической медицины. Ряд этих областей представляет особый интерес для токсикологов.
Опубликованы обзоры токсикокинетики наиболее распространенных стероидов.
а) Токсикокинетика. Токсикокинетические параметры ряда стероидов представлены в таблице ниже.
б) Стероиды местного применения. Стероиды местного применения приведены в таблице ниже. Долговременное использование местных глкжокор-тикоидов приводило к синдрому Кушинга.
в) Пролекарства. Преднизон представляет собой пролекарство, которое превращается в активную форму — преднизолон — ферментом 11-бета-гидроксидегидрогеназой. Аналогичным образом, неактивное пролекарство кортизон превращается тем же ферментом в активный гидрокортизон.
г) Лактация. Концентрация преднизолона в грудном молоке, по-видимому, не превышает 10 % плазменного уровня. Beggs и соавт. утверждают, что при использовании доз преднизолона по 20 мг в сутки как-либо ограничивать грудное вскармливание не обязательно. При более высоких дозах рекомендуется кормить младенца не менее чем через 4 ч после перорального приема преднизолона его матерью.
д) Клиническая картина отравления стероидами:
- Печень. Лечение экзогенными эстрогенами редко, но приводит в печени к различным поражениям эпителия (очаговая узелковая гиперплазия, аденома и гепатоцеллюлярная карцинома), мезенхимы (саркомы, рабдомиосаркомы) и опухолям смешанной природы.
- Сердце. Применение пероральных контрацептивных пилюль прошлых лет, содержавших 50 мкг эстрогена, ассоциируется с повышенным риском летального инфаркта миокарда. Дополнительными факторами риска при этом являются анамнез с гипертензией в период беременности, гипертензия, не связанная с беременностью, гиперлипидемия, диабет и курение. Опасность меньше при использовании современных пероральных контрацептивов, содержащих новые синтетические прогестины и/или пониженные дозы эстрогенного и гестагенного компонентов.
- Недостаточность надпочечников. Острая недостаточность надпочечников (аддисонов криз) может возникать при подавлении гипоталамо-гипофизарной системы, вызванной долговременным применением ингаляционных стероидов (например, будезонида). Их резкая отмена чревата летаргией, дискомфортом, тошнотой, рвотой, головокружением, головной болью и неустойчивой ясностью сознания. Плазменный уровень кортизола бывает понижен. Плазменный альдостерон в норме. Лечение предусматривает пероральное или внутривенное введение кортикостероидов (например, гидрокортизона внутривенно).
Недостаточность надпочечников иногда наблюдается у пациентов с индуцированным адренокортикотропным гормоном (АКТГ) двусторонним надпочечниковым кровотечением. Для клинической картины характерна внезапная сильная боль в верхней части живота и в боку, иногда иррадиируюшая в плечи. Если кровь просачивается в полость брюшины, возникают симптомы поражения последней. Возможны рвота, жар, глубокая прострация и колебания психического состояния. Диагноз подтверждается ультразвуковым исследованием и компьютерной томографией.
Если у пациента нет симптомов продолжающегося кровотечения и его гемодинамический статус стабилен, возможно консервативное лечение без хирургического вмешательства. Необходим мониторинг жизненно важных показателей и водно-электролитного баланса, позволяющий предупредить развитие острой надпочечниковой недостаточности. АКТГ отменяют и заменяют парентеральным введением кортикостероидами. Если диагноз сомнителен или наблюдаются симптомы продолжающегося кровотечения либо гемодинамической нестабильности, показана эксплоративная лапаротомия. Индуцированное АКТГ надпочечниковое кровотечение часто завершается летальным исходом через несколько дней — недель после острой стадии.
- Психиатрические реакции. Психиатрические реакции на стероиды варьируют от слабой эйфории до психоза. Большинство "стероидных психозов" начинается в течение 5 сут с начала приема препаратов и может длиться до 4 нед. Частота индуцированных стероидами психиатрических расстройств возрастает с увеличением суточной дозы препарата от 4,2 % у принимающих 40—80 мг преднизона до 18 % у принимающих более 80 мг.
Могут наблюдаться аффективные шизофреноформные и органические симптомы. Пиковые плазменные уровни лекарства иногда коррелируют с психиатрической симптоматикой. Превышение рекомендованных доз беклометазона пропионата иногда приводит к маниакальному синдрому. После стероидных ингаляций по поводу астмы могут наблюдаться поведенческие отклонения у маленьких детей. Антидепрессанты способны усугублять психиатрическую симптоматику. Возможно, предпочтительнее нейролептическая терапия.
- Передозировка. Передозировка стероидов встречается не часто, если не сказать редко.
- Беклометазон. Удвоение назначенной дозы беклометазона дипропионата в виде аэрозоля, применяемого при аллергическом рините, может индуцировать тяжелые поведенческие отклонения, включая затрудненную речь, зрительные и слуховые галлюцинации и дезориентацию. Отмена препарата приводит к улучшению и выздоровлению за 1—3 мес.
- Тестостерон. Сильные препараты тестостерона (2 % его пропионата) при местном применении в избыточных дозах (до 60 мг в сутки) для лечения вульвы приводили к маскулинизации, в том числе к понижению тембра голоса. Возможны влагалищное кровотечение и вторичная аменорея. Уровень тестостерона в крови возрастает. Показана отмена такой терапии.
- Триамцинолон. Внутримышечная передозировка ацетонида триамцинолона (1200 мг) в течение 1 мес привела к клинической картине синдрома Кушинга с крайне низкими уровнями кортизола в плазме и моче. Для предупреждения надпочечниковой недостаточности был назначен гидрокортизон. В другом случае внутримышечное введение избыточных доз триамцинолона (400— 1080 мг) привело к картине синдрома Кушинга, экхимозам, атрофии мышц тазового и плечевого поясов, изъязвлению и прободению сигмовидной кишки, симптоматическому диабету, гипопротеинемии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипофосфатемии и остеопорозу.
е) Клиника отравления эстрогенами:
- Имплантаты. Передозировка имплантированного эстрадиола (200 мг на имплантат каждые 3 нед) привела к задержке жидкости в организме, опуханию лица и отеку бедер с остающимися после нажатия углублениями. Сывороточный уровень эстрадиола повысился и нормализовался только через несколько лет после отмены имплантатов. В двух других случаях повторное применение таких имплантатов в течение 1—2 лет вызвало гипертензию, приливы, утомляемость и застой слизи в носу. Момент вживления следующего имплантата следует выбирать, когда сывороточная концентрация эстрадиола не превышает 200—300 нмоль/л.
- Прием внутрь. Женщина в возрасте 19 лет проглотила 80 таблеток, содержащих по 2 мг валерата эстрадиола (всего 160 мг). На следующее утро ей сделали промывание желудка. При поступлении в больницу у пациентки были повышены сывороточные уровни эстрадиола (2 нмоль/л), холестерола, фосфолипидов и триглицеридов. Электроэнцефалограмма показала признаки подкоркового расстройства. Через 1 нед она нормализовалась. По-видимому, пероральная передозировка валерата эстрадиола ведет к слабой интоксикации и минимальным побочным эффектам.
ж) Осложнения стероидных ингаляций. Сложноэфирное замещение у 17-альфа-атома кортизола привело к появлению новой группы высокоэффективных стероидов (в частности, беклометазона дипропионата, бетаметазона и будезонида), применяемых местно при кожных болезнях и в форме ингаляций при астме. Антиастматическое действие стероидной ингаляции примерно пропорционально противовоспалительному. Будезонид приблизительно вдвое сильнее БДП и в 1000 раз — преднизолона.
Большинство пациентов показывают максимальную реакцию на дозу 400 мкг БДП в сутки. В настоящее время производится несколько ингаляционных препаратов, содержащих БДП, триамцинолон, флунизолид и будезонид. Местное действие последнего самое сильное, но в США он не продается.
з) Отравление стероидами с активностью ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) выполняет роль химического посредника нервной передачи примерно в 3 % синапсов нервной системы. Эта аминокислота служит основным тормозным нейромедиатором головного мозга. ГАМК взаимодействует с двумя типами рецепторных комплексов — ГАМКА и ГАМКВ. ГАМКА состоит из нескольких пронизывающих мембрану субъединиц, которые вместе образуют канал для хлорид-ионов.
ГАМК усиливает проницаемость мембраны для этих ионов, повышая частоту открывания канала в результате обратимого связывания со специфическим доменом рецептора ГАМКА. Несколько модуляторных участков комплекса связывают лиганды бензодиазепиновых рецепторов, барбитураты и ГАМК-активные стероиды. Фармакологическое действие многих анксиолитиков, седативно-снотворных, противосудорожных, обезболивающих средств и миорелаксантов обусловлено их взаимодействием именно с этими модуляторными участками. Основные ГАМК-отрицательные стероиды (прегне-нолона сульфат и дегидроэпиандростерона сульфат), по-видимому, влияют на комплекс ГАМКА аналогично обратным агонистам бензодиазепиновых рецепторов.
ГАМКА-положительные стероиды (аллопрегненолон и аллотетрагидродезоксикортикостерон) и пентабарбитал являются синергистами с точки зрения своей способности усиливать поток хлорид-ионов внутрь клетки через комплекс ГАМКА в отсутствие ГАМК и ее агонистов. Миорелаксантное действие стероидов, возможно, связано с ГАМКд рецепторами в лобной коре. Большинство исследований этих взаимодействий проведено на животных. Необходимо клиническое подтверждение полученных результатов для оценки их важности с точки зрения лечения больных.
