Отравление метирапоном (Metopirone) и его побочные эффекты
Метирапон (Metopirone) — это ингибитор 11-бета-гидроксилазы, одного из ферментов системы цитохрома Р450, участвующего в биосинтезе кортизола и альдостерона. Он также ингибирует индуцированные фенобарбиталом цитохромы Р450. При передозировке он может вызвать желудочно-кишечные симптомы недостаточности коры надпочечников. Возможен летальный исход.
а) Структура и классификация. Эмпирическая формула метирапона — C14H,4N2О, а его химическое название — 2-метил-1,2-ди-3-пиридил-1-пропанон.
б) Применение. Метирапон применяется при исследовании функции передней доли гипофиза у пациентов с подозрением на гипопитуитаризм, при дифференциальной диагностике и лечении синдрома Кушинга, а также при лечении стойкого отека, связанного со вторичным гиперальдостеронизмом, когда это средство применяют вместе с глюкокортикоидами.
в) Лекарственные формы. Метирапон выпускают в виде капсул и таблеток по 250 мг, а также ампул емкостью 10 мл, содержащих 1 г активного вещества (в форме дитартрата; 1 г дитартрата эквивалентен 0,438 г чистого метирапона).
г) Источник. Метирапон — это синтетический химический продукт.
д) Терапевтическая доза. В день дают 6 капсул (1,5 г) тремя-четырьмя дробными дозами. При метирапоновой пробе используют либо 500—700 мг (в среднем 15 мг/кг перорально каждые 4 ч в течение 24 ч; суммарная доза 3—4,5 г) или 1—2 мг дитартрата (в среднем 30 мг/кг внутривенно в течение 4 ч).
е) Летальная доза. Девочка в возрасте 6 лет, получавшая 2 дня по 2000 мг лекарства, умерла от остановки сердца.
ж) Токсикокинетика метирапона:
- Всасывание. После перорального приема лекарство всасывается, достигая пикового уровня в плазме 2,7 мкг/мл за 1 ч. После доз 750 мг каждые 4 ч плазменный уровень метирапона превышает 0,3 мкг/мл.
- Выведение. Период полувыведения из плазмы введенных внутривенно 600 мг дитартрата метирапона составляет 20—26 мин. Метирапон метаболизируется печенью. В исходном виде выводится менее 1 % дозы.
з) Взаимодействие лекарственных средств. У пациентов, получающих инсулин или пероральные антидиабетические средства, симптомы острого отравления метирапоном могут быть более тяжелыми.
и) Механизм действия. Плазменные концентрации выше 0,3 мкг/мл, поддерживаемые в течение 1 сут, приводят к подавлению биосинтеза кортизола и повышению уровня в плазме 11 -дезоксикортизола, что указывает на ингибирование 11-бетагидроксилазы.
к) Клиническая картина. Клиническая картина отравления метирапоном характеризуется желудочно-кишечными симптомами острой недостаточности коры надпочечников. Могут также наблюдаться сердечные аритмии, гипотензия, дегидратация, состояние тревоги, спутанность и угнетение сознания, слабость, тошнота, рецидивирующая рвота и боль в эпигастральной области.
Введение метирапона пациентам, долго получающим метадон или проходящим курс медленного снижения дозы психоактивных средств после регулярного лечения ими, может индуцировать состояние, сходное с синдромом наркотической абстиненции. У некоторых пациентов в результате продолжительной метирапоновой терапии отмечалась алопеция.
л) Лабораторные данные отравления метирапоном. Применяется метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с ультрафиолетовой детекцией при длине волны 254 нм. Предел чувствительности этого метода составляет 4,4 нмоль/л.
м) Лечение отравления метирапоном. При лечении передозировки после промывания желудка (его проводят, если с момента перорального приема прошло всего несколько часов) основное внимание уделяют внутривенному введению гидрокортизона, солевого раствора и глюкозы, повторяемому по показаниям. В течение нескольких дней необходим мониторинг состояния пациента, прежде всего его кровяного давления и водно-электролитного баланса.