При первом контакте рабочих с нитроглицерином последний может привести к тяжелой потере трудоспособности, пульсирующим головным болям и гипотензии. Толерантность развивается позднее, в конце рабочей недели. В выходные дни наступает облегчение, но в понедельник утром тяжелые симптомы возобновляются.
Если при производстве динамита нитроглицерин смешивают с этиленгликольдинитратом, может увеличиться число случаев внезапной смерти, отмечаемых у молодых людей, здоровых в других отношениях. Решающее значение имеют профилактические меры. Лечение преимущественно поддерживающее и симптоматическое.
а) Структура и классификация. Нитроглицерин — это 1,2,3-пропантриолтринитрат. Его молекулярная масса равна 227. Это бесцветная бледно-желтая вязкая жидкость или твердое вещество [при температуре ниже 56 °F (13,33 °С)]. Нитроглицерин слабо растворим в воде и растворим в этиловом спирте и этиловом эфире. Его химическая формула — CH2NО3CHNО3CH2NО3.
Нитроглицерин — вещество, отличающееся очень сильным взрывным действием, чрезвычайно чувствителен к механическим ударам и нагреванию; легко детонирует в результате спонтанной химической реакции. Дефибрилляция, осуществляемая при нштичии на коже нитроглицеринового пятна, может привести к электрическому искрению с последующей вспышкой света и термальными повреждениями.
В составе коммерческих взрывчатых веществ чувствительность нитроглицерина снижается путем добавления адсорбента, например древесной целлюлозы, и химических соединений, например этиленгликольдинитрата и аммоний нитрата.
в) Применение. Нитроглицерин используют в производстве промышленных взрывчатых веществ. Его также применяют в медицине в качестве коронарного вазодилататора при стенокардии, для профилактики грудной жабы, для лечения нестабильной стенокардии, для ослабления спазма коронарной артерии (стенокардия Принцметала), для лечения острого отека сердца и легких, для лечения хронической сердечной недостаточности, острого инфаркта миокарда и послеоперационной гипертензии, для ослабления спазмов пищевода.
г) История изучения токсичности нитроглицерина:
- Нитроглицерин: головные боли. Нитроглицерин был открыт в 1847 г., а в 1867 г. Альфред Нобель включил его в состав динамита в качестве основного компонента; первоначально его смешивали с диатомовой землей, а позднее с нитратом натрия (окислитель) и адсорбентом — горючим веществом, например с древесной массой.
В 1890 г. появилось первое сообщение об опасности для здоровья, которую представляет профессиональная экспозиция к нитроглицерину, описывались такие симптомы, как пульсирующая головная боль, затрудненное дыхание, слабый пульс, бледность, сонливость, слабость, потоотделение, тошнота и рвота. После перорального или кожного контакта с динамитом наблюдались слабые симптомы.
Подобные симптомы были описаны в 1898 г. как "порошковая головная боль", в 1910 г. как "нитроглицериновая голова" или "НГ-голова" в 1914 г. и как головные боли, которые были усилены алкоголем. В 1944, 1946 и 1949 гг. описания ограничивались вышеназванными симптомами.
- Этиленгликольдинитрат (ЭГДН): внезапная смерть. ЭГДН был открыт в 1870 г. и нашел промышленное применение в 30-х годах как средство, снижающее точку замерзания нитроглицериновых взрывчатых веществ и тем самым повышающее безопасность их применения. В США соотношение ЭГДН и нитроглицерина варьирует от 8:2 до 9:1 (см. ЭГДН). У ЭГДН более высокое давление пара, чем у нитроглицерина.
Рабочие, производящие или применяющие эти соединения, подвергаются воздействию паров ЭГДН в большей степени, чем воздействию паров нитроглицерина. И нитроглицерин, и ЭГДН быстро всасываются через кожу. С 1934 г. стали отмечаться случаи необъяснимой внезапной смерти у здоровых рабочих, занятых в производстве динамита. В начале 50-х годов появился обзор данных о случаях неожиданной смерти, обусловленной ЭГДН, наблюдавшихся в США и Европе. В 1963 г. эти данные о смертных случаях были обобщены.
1. С начала 30-х годов все случаи внезапной смерти происходили после экспозиции и к нитроглицерину, и к ЭГДН, компонентам динамита.
2. Все смертные случаи были внезапными после некоторого периода отсутствия экспозиции (от 48 до 60 ч) перед возобновлением работы, часто в воскресенье ночью или рано утром в понедельник, у некоторых рабочих отмечалась "стенокардия утра понедельника" или боли в груди.
3. Смерть наступала у здоровых молодых мужчин в возрасте примерно от 25 до 50 лет.
4. Смерть объясняли болезнью коронарной артерии, но коронарный атеросклероз при этом был минимальным или отсутствовал.
д) Токсикокинетика нитроглицерина:
- Всасывание. Нитроглицерин быстро всасывается через слизистые оболочки, легкие и интактную кожу. Через 1 ч после накожного применения нитроглицерина в виде мази (45 мг) его средняя концентрация в плазме составляла 2,3 нг/мл. При концентрациях нитроглицерина в плазме от 50 до 500 нг/мл степень связывания нитроглицерина с белками плазмы составляла 60 %.
- Выведение. Нитроглицерин разлагается в печени путем восстановительного гидролиза и частично в плазме путем спонтанного гидролиза. Период полувыведения нитроглицерина из плазмы равен 1—3 мин, что представляет собой альфа-фазу распределения, а также составлял около 7,5 мин. Основными метаболитами, выводимыми с мочой, являются глицерилмононитрат, 1,2-глицерилдинитрати 1,3-глицерилдинитрат. Моно- и динитратные метаболиты соединены с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой и желчью.
Восстановительный гидролиз в печени, катализируемый неорганической нитратредуктазой, ведет к образованию свободного радикала оксида азота (NO).
- Пути поступления. Если таблетки проглатывают быстро, они вызывают незначительный токсический эффект, так как лекарство быстро экстрагируется и метаболизируется в печени. Случаи отравления нитроглицерином после перорального приема редки, если только он не был проглочен в очень больших дозах. При сублингвальном или трансдермальном применении лекарство, не проходя через печень, попадает в общий кровоток. В связи с этим острые отравления обычно происходят после инъекций, в результате вдыхания или всасывания через слизистые оболочки или кожу.
- Взаимодействие лекарственных средств. У тех, кто принимает блокаторы кальциевых каналов, антигипертензивные средства, фенотиазины и трициклические антидепрессанты, экспозиция к нитроглицерину может вызвать тяжелую и продолжительную гипотензию. Прием алкоголя одновременно с экспозицией к нитроглицерину способен индуцировать тяжелую гипотензию и коллапс или может привести к аномальному деструктивному поведению.
е) Механизм действия нитроглицерина:
- Биохимический. Нитроглицерин не действует ни на какие ткани, за исключением гладкой мускулатуры, где он вызывает релаксацию. Хотя поражается преимущественно гладкая мускулатура сосудов, нитроглицерин воздействует также на бронхиолы, желудочно-кишечный тракт (включая желчную систему), мочеточники и матку. Свободные радикалы оксида азота (NО) могут активировать гуанилатциклазу, что приводит к повышенному синтезу циклического ГМФ. NО может соединяться в эпителии с сульфгидрильными группами с образованием S-нитрозотиолов, которые стимулируют образование гуанилатциклазы.
Этот процесс интенсифицируется N-ацетилцистеином, который является источником сульфгидрильных групп.
Циклический ГМФ, по-видимому, снижает количество депонированного кальция и тем самым воздействует на сокращения гладких мышц, активируемых кальцием.
- Клинический. В низких концентрациях нитроглицерин вызывает главным образом расширение вен. Некоторое локализованное расширение артерий лица и туловища может индуцировать внезапное покраснение кожи, а расширение менингеальных и церебральных сосудов способно вызвать головную боль. При более высоких концентрациях нитроглицерин вызывает артериолярную вазодилатацию со снижением артериального давления.
Оно сопутствует пониженному минутному сердечному выбросу, является вторичным относительно венодилатации, и его достаточно для возникновения гипотензии. Максимальный сосудистый эффект наблюдается в течение 5 мин. Вазодилатация вызывает снижение систолического, диастолического и пульсового артериального давления. Острая реакция и симптомы, как правило, исчезают через 2—4 дня непрерывной экспозиции, что обусловлено компенсаторными механизмами вследствие увеличения сосудистого тонуса. Периферическая вазодилатация приводит к быстрому оттоку и снижению времени желудочкового выброса.
Расширение коронарной артерии обусловливает усиление кровотока в эпикардиальных сосудах и через эксцентрические стриктуры и коллатерали; снижение левожелудочкового конечно-диастолического давления усиливает субэндокардиальный кровоток.
