а) Токсикокинетика флекаинида. В печени метаболизируется около 50 % абсорбированной терапевтической дозы; почки экскретируют около 30 % неизмененного препарата. Подобно другим антиаритмическим средствам, флекаинид может вызывать проаритмические эффекты. Он обусловливает удлинение интервалов А—Н, H—V, P—R и QRS, а также (в меньшей степени) увеличение продолжительности рефрактерного периода в желудочковом миокарде.
б) Взаимодействие лекарственных средств. У пациентов, одновременно принимавших флекаинид и амиодарон, отмечалось значительное повышение концентрации флекаинида в плазме. Клиренс и объем распределения флекаинида у курящих значительно выше, чем у некурящих, хотя между двумя группами нет никакого различия в отношении конечного периода полужизни или почечного клиренса.
в) Беременность и лактация. Пациентка, ежедневно принимавшая 200 мг флекаинида и 160 мг соталола, родила нормального младенца с помощью кесарева сечения на 3 нед раньше срока. Не было никаких тератогенных эффектов, хотя соотношение концентраций препарата в пуповине и в плазме матери составило 0,86:1, что свидетельствовало о проникновении флекаинида через плаценту.
Соотношение концентраций в материнском молоке и плазме составляло 1,57:1 — 2,18:1, что свидетельствовало об экскреции флекаинида в грудное молоко. Эти данные были подтверждены другими исследователями. Флекаинид (110 мг) вводили внутривенно женщине на 30-й неделе беременности, чем была успешно снята тахикардия у плода. Внезапная отмена флекаинида и энкаинида может сопровождаться тяжелыми, опасными для жизни желудочковыми аритмиями.
Рассчитанная с учетом фармакокинетики флекаинида у младенцев ожидаемая средняя стабильная концентрация в плазме новорожденного, получающего все молоко матери (примерно 700 мл/сут), не должна превышать 62 нг/мл. Отмечалось мало токсических эффектов при концентрациях в плазме 100—900 нг/мл. Риск для грудного ребенка очень невелик.
г) Клиническая картина отравления флекаинидом. В группе пациентов, у которых в анамнезе были тяжелые желудочковые аритмии, введение флекаинида в дозе 200 мг 2 раза в день сопровождалось развитием желудочковой тахикардии с необычным синусоидальным комплексом QRS. Передозировки флекаинида вызвали сердечно-легочную недостаточность, фибрилляцию желудочков, предсердно-желудочковую блокаду с асистолией, выраженное удлинение QRS, Q—T и зубца Т, кому и брадикардию.
Прием 1500 мг флекаинида вызвал генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки. Затем последовал период бессознательного состояния с гипотоническими конечностями и экстензорно-плантарными реакциями. Пациент выздоровел. Начальная концентрация флекаинида превышала 4 мкг/мл.
д) Лабораторные данные:
- Аналитические методы. Для измерения концентраций флекаинида в плазме применяется простой чувствительный (10 нг/мл) метод ВЭЖХ. При количественном определении содержания энкаинида и его метаболитов в плазме и моче методом ВЭЖХ пределы чувствительности составляли 5 нг/мл в плазме и 25 нг/мл в моче. Методом ВЭЖХ с обращенной фазой можно также анализировать исходное соединение и его метаболиты с минимальным пределом обнаружения 10 нг/мл. Методы усиления элиминации, по-видимому, не позволяют удалить значительные количества этого лекарства из крови.
- Вспомогательные исследования. Передозировки флекаинида могут вызвать выраженное удлинение интервалов P—R, QRS и Q— Т на электрокардиограмме.
- Уровни в крови. В крови пациента, у которого остановилось сердце, концентрация флекаинида посмертно составляла 16 мкг/мл. Пациент умер примерно через 1 ч после появления признаков интоксикации. Остановкой сердца закончился курс лечения больного, у которого после смерти концентрация флекаинида в крови составила 13 мкг/мл. Концентрация флекаинида в крови была равна 1,8 мкг/мл у пациента, умершего из-за острого расстройства дыхания и кардиогенного шока, которые не удалось снять с помощью дофамина, добутамина и нитропруссида натрия.
На основании последних данных можно заключить, что концентрации флекаинида в крови, превышающие 1 мкг/мл, по всей вероятности, токсичны. У пациента с концентрацией флекаинида в крови 3,0 мкг/мл развилась атриовентрикулярная узловая блокада с выскальзывающим ритмом и удлинением интервала QRS. Терапевтический диапазон флекаинида в сыворотке находится в пределах от 200 до 1000 нг/мл (0,42— 2,1 мкмоль/л).
Метод флюоресцентного поляризационного иммуноанализа (Abbott TDx)2 применяли для анализа флекаинид-ацетата (терапевтический диапазон 200—1000 нг/ мл).
- Электрокардиограмма. У взрослого человека, ежедневно принимавшего по 900 мг флекаинида, появились следующие симптомы: неясность зрения, головная боль, фотофобия, парестезия и общая слабость. Электрокардиограмма обнаружила расширение зубцов Р, удлинение интервала P—R и расширение QRS, концентрация флекаинида в плазме составляла при этом 2,5 мкг/мл. Интервал Q—T удлинялся при концентрациях от 1,86 до 1,1 мкг/мл. При концентрации 0,49 мкг/мл интервал Q—T нормализовался и появились гигантские зубцы Т.
Была проведена поддерживающая терапия, пациент выжил. У другого пациента через 10 мин после проглатывания 1800 мг флекаинида появились неясность зрения, сухость во рту, головокружение, тошнота и чувство усталости. На электрокардиограмме отсутствовал зубец Р, но выявлены широкий комплекс QRS и увеличенный интервал Q—T. Был проведен курс поддерживающей терапии, и пациент выздоровел.
Пациент проглотил 3800 мг флекаинида с 50 мг диазепама, 20 мг лоперамида и 100 г этанола. Через 2 ч концентрация флекаинида в сыворотке составила 3,7 мкг/мл. Электрокардиограмма показала удлиненные интервалы Q—T, QRS и P—R с вентрикулярной тахикардией, которая прогрессировала с преобразованием в полиморфную вентрикулярную тахикардию. Синусовый ритм восстановился без кардиостимуляции, кардиоверсии или дофамина, бикарбоната натрия и физостигмина. Нормализация электрокардиограммы коррелировала со снижением концентрации флекаинида в сыворотке.
е) Лечение отравления флекаинидом:
- Стабилизация состояния. Первоочередная задача в отделении интенсивной терапии — это стабилизация состояния пациента (состояние дыхательных путей, дыхательный статус, состояние кровообращения), обеспечение подачи кислорода, контроля за деятельностью сердца и действием систем внутривенных вливаний. Быстрое опорожнение желудка (в течение первого часа после приема препарата) может обеспечить достаточно полное удаление флекаинида, что позволяет избежать его широкого распространения в тканях и кардиотоксических эффектов; однако необходимо помнить, что в первые 2 ч после передозировок флекаинида возможны припадки. Перед промыванием желудка необходимо принять меры для защиты дыхательных путей.
Гипертонический раствор бикарбоната натрия (100 мл по 1 мэкв/мл) хорошо переносится пациентами, принимавшими терапевтические дозы флекаинида или энкаинида в связи с желудочковыми аритмиями, но в одном из исследований было отмечено, что он не оказал существенного влияния на длину интервалов QRS, P—R или Q—T по сравнению с изотоническим раствором.
После того как трем пациентам, принявшим сверхвысокие дозы флекаинида, внутривенно ввели молярный раствор лактата натрия (500 мл в течение 30 мин) и хлорид калия, клиническое состояние пациентов улучшилось и произошло сужение комплекса QRS. Аналогичные эффекты наблюдались у двух пациентов после передозировки пропафенона и у 4 пациентов после передозировки цибензолина.
Эффективность кардиоверсии у пациентов с повышенными концентрациями флекаинида в сыворотке не оценивали. При угрозе гемодинамического коллапса кардиостимуляция может занять слишком много времени. При кардиогенном шоке и "пируэтном" нарушении ритма полезны интубация, механическая вентиляция, дофамин и натриевая нагрузка. Проаритмические эффекты флекаинид-ацетата (симпатомиметическая желудочковая тахикардия) можно снять внутривенным введением высоких доз амиодарона.
- Усиление выведения. Гемодиализ не предотвратил смерть человека, у которого концентрация флекаинида в плазме составляла 6500 нг/мл (терапевтический диапазон равен 200—980 нг/мл). Гемодиализ и гемоперфузия неэффективны для лечения передозировок флекаинида.
Gotz и соавт. предложили в профилактических целях использовать водитель ритма (экстраторакальный или внутривенный), промывание желудка, активированный уголь, форсированный диурез с подкислением мочи и в случае электромеханической диссоциации немедленную гемоперфузию, даже если ее эффективность еще не была продемонстрирована.
- Испытание CAST. CAST (Cardiac arrythmic suppression trial — испытание антиаритмических препаратов) было первым долгосрочным, многоцентровым испытанием с тестированием различных лекарственных средств и плацебо в качестве контроля, целью которого была оценка безопасности и эффективности лечения антиаритмическими средствами в плане снижения риска внезапной смерти. Полученные результаты показывают, что применение энкаинида и флекаинида (антиаритмических средств класса IС) для лечения бессимптомных или минимально симптоматических желудочковых аритмий у пациентов после инфаркта миокарда сопровождается значительным повышением частоты внезапных летальных исходов и общего коэффициента смертности.
Эти данные позволяют сделать вывод, что энкаинид и флекаинид, вызывая проаритмический эффект, способны индуцировать летальные желудочковые аритмии. По поводу этой гипотезы в настоящее время существуют противоречивые мнения. FDA обязало врачей применять эти средства только в случаях опасных для жизни аритмий. Последующее исследование показало, что повышения коэффициента смертности не отмечается, если оба препарата применяют для лечения пациентов с наджелудочковыми аритмиями. В недавно проведенном исследовании было показано, что применение антиаритмических средств класса IС сопровождается предсердными, опасными для жизни проаритмическими эффектами.
(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как "обычно совместимое с кормлением грудным молоком".
