Амиодарон — йодированное производное бензофурана, химическая структура которого близка к структуре тироксина. В последнее время интерес клиницистов привлекает его способность устранять резистентные наджелудочковые и желудочковые аритмии и улучшать состояние пациентов с трудноизлечимой застойной сердечной недостаточностью. Наиболее тяжелая неблагоприятная реакция на терапевтическое применение амиодарона — быстро прогрессирующий дыхательный дистресс-синдром у взрослых.
а) Терапевтическая доза. Терапевтические ударные и поддерживающие дозы варьируют в широких пределах (400—2000 и 200—800 мг/сут соответственно). Об острых передозировках сообщалось редко. Проглатывание 8 г амиодарона здоровым взрослым человеком в одном случае вызвало не сильную брадикардию (на второй-третий день), удлинение интервала Q—Т и потоотделение без изменений кровяного давления. Побочных эффектов от применения терапевтических доз (например, светочувствительность, гипотиреоз, гинекомастия, гепатотоксичность, гипертиреоз, легочный фиброз, пигментация кожи, роговичные отложения) не наблюдалось после острых передозировок.
В этом случае появление симптомов и признаков задерживалось на несколько дней, вероятно, вследствие медленной абсорбции и длительного периода полужизни амиодарона. У одного пациента, проглотившего 15 г амиодарона, за синусовой брадикардией последовала блокада сердца I степени, потребовавшая применения электрокардиостимуляции. Прием 2600 мг препарата с целью суицида не вызвал ни клинических симптомов, ни изменений частоты сердечных сокращений или кровяного давления. Желудочковых аритмий не наблюдалось, но произошло удлинение интервала Q—T с инверсией зубца T в прекордиальных отведениях и временное исчезновение зубца R в отведениях от V1 до V4, что имитировало симптомы переднеперегородочного инфаркта миокарда.
У взрослого человека, проглотившего 3,4 г амиодарона, электрокардиограмма была нормальной. После промывания желудка и недолгой желудочковой тахикардии пациент выздоровел.
б) Токсикокинетика амиодарона. Пероральная абсорбция терапевтических доз происходит медленно, с широким диапазоном биодоступности (22— 86 %). Степень связывания амиодарона белками плазмы высокая (98 %). У добровольцев, которые получили терапевтические дозы, объем распределения был высоким (9—17 л/кг), а период полужизни долгим (3— 21 ч после введения однократной дозы и 52 сут после длительного введения препарата). В одном из случаев передозировки период полувыведения составил 31 ч. У пациентов после длительного лечения концентрации амиодарона и N-дезэтиламиодарона в сыворотке были примерно равными.
Терапевтическая концентрация в плазме составляет примерно 1—2,5 мг/л. Через почки экскретируется менее 1 % введенной дозы.
в) Взаимодействие лекарственных средств. Амиодарон способен вызвать увеличение сывороточной концентрации, усиление фармакологического действия и токсичности дигоксина, дилтиазема, хинидина, прокаинамида, пероральных антикоагулянтов и фенитоина.
г) Беременность. Амиодарон проникает через плаценту. Концентрация амиодарона в крови плода составляет примерно 10— 25 % концентрации в крови матери, что свидетельствует о наличии трансплацентарного барьера. Серьезные неблагоприятные последствия действия амиодарона при приеме матерью во время беременности следующие: гипотиреоз новорожденных, малый размер плода, не соответствующий сроку беременности, и недоношенность. Вскоре после рождения младенца с биохимическими и клиническими признаками гипотиреоза при рождении может потребоваться гормональная заместительная терапия.
В шести случаях, когда пациенткам в период беременности вводили амиодарон, все родившиеся младенцы оказались здоровыми, без зоба, роговичных микроотложений, гепатической дисфункции или легочного фиброза. Во время беременности зоб и гипотиреоз могут быть диагностированы у плода в матке с помощью ультразвуковой эхографии и посредством измерения уровня тиреотропного гормона в амниотической жидкости.
Если идентифицируется увеличение щитовидной железы, следует ставить вопрос о кесаревом сечении.
д) Механизм действия. Амиодарон увеличивает длительность потенциала действия клеток миокарда без изменения мембранного потенциала покоя. Следовательно, препарат меняет реполяризацию (удлинение интервала Q-T), не воздействуя на спонтанную (фаза 4) деполяризацию. Поскольку антиаритмические средства как класса I, так и класса II не обладают этими свойствами, амиодарон классифицируют как антиаритмическое средство класса III. Механизм действия амиодарона на тиреоидный метаболизм остается неясным, но, по всей вероятности, можно говорить о внутриклеточных процессах, а не о центральном или периферическом воздействий. Амиодарон обладает также способностью блокировать неконкурентные а- и b-рецепторы, что приводит к системному и коронарному расширению сосудов.
е) Клиническая картина отравления амиодароном. Тяжелые неблагоприятные реакции на терапевтические дозы амиодарона включают дыхательный дистресс-синдром с быстрым летальным исходом, полиморфную желудочковую тахикардию ("пируэтное" нарушение ритма), гипо- и гипертиреоз. Неблагоприятные клинические эффекты обычно наблюдаются после длительного применения амиодарона: это главным образом экстракардиальные эффекты, зависящие от дозы и концентрации препарата в тканях, обычно обратимые.
Как правило, они появляются, когда концентрация амиодарона (или дезэтиламиодарона, его основного метаболита) в плазме выше 1,5 мкг/мл.
- Кожа. Изредка отмечаются светочувствительность кожи и синее окрашивание ногтей.
- Глаза. Микроотложения амиодарона скапливаются в роговице почти у всех пациентов, принимающих этот препарат; они видны при осмотре со шелевой лампой и в редких случаях вызывают ухудшение зрения.
- Щитовидная железа. У 2—7 % пациентов развивается гипотиреоз и у 5— 16 % — гипертиреоз с потенциальным ухудшением любой аритмии. Гипертиреоз, по-видимому, чаще развивается у пациентов с зобом. Амиодарон, регулярно принимаемый в дозе 200 мг/сут, выделяет в кровоток от 5 до 10 мг йодида. Для индуцированного амиодароном тиреотоксикоза характерны снижение массы тела, слабость, возбуждение, гиперкинезия и рецидивы аритмии, по поводу которой пациент принимает это лекарство.
Изменения со стороны глаз и увеличение щитовидной железы часто отсутствуют. Тиреотоксикоз может развиться через несколько недель или месяцев после прекращения приема лекарства. Гипотиреоз может быть временным или персистентным и развивается у пациентов с уже существующими тироидными расстройствами или без них.
- Легкие. Амиодароновая интоксикация легких характерна для тех случаев, когда дозы выше 400 мг/сут применяются в течение по меньшей мере 2 мес. К факторам риска относятся преклонный возраст (> 60 лет), пониженная диффузионная емкость легких для окиси углерода (ДЛСО < 80 %) до лечения и повышенные концентрации дезэтиламиодарона в плазме (> 2,3 мкг/мл). Установлено, что при прогнозировании токсичности амиодарона в каждом конкретном случае целесообразно учитывать предшествующие аномалии в функционировании легких, рентгенограммы грудной клетки или взаимосвязь препарат — доза.
Легочный синдром может быть аллергической реакцией. Легочная интоксикация часто проявляется как интерстициальная или альвеолярная инфильтрация, которая обычно бывает двусторонней. Она осложняет клиническое применение амиодарона примерно у 5—7 % пациентов. Симптомы проявляются или остро, напоминая инфекционный пневмонит, или медленно, с кашлем, одышкой при физическом напряжении и похуданием. Возможна лихорадка. В связи с длительным периодом полужизни амиодарона (до 54 сут) токсические эффекты могут сохраняться, несмотря на прекращение приема лекарства. Лечение предполагает прекращение приема амиодарона или уменьшение дозы до уровня ниже 400 мг/сут. Кортикостероиды вызывают рассасывание легочных инфильтратов.
- Печень. Гепатические аномалии, связанные с амиодароновой терапией, варьируют от временного повышения показателей при проведении стандартных тестов функции печени до тяжелой печеночной недостаточности. Сообщалось, что в ряде случаев печеночная недостаточность приводит к летальному исходу, когда аномалии в активности ферментов печени обусловлены курсом лечения, длившимся в среднем 10,4 мес, при средней кумулятивной дозе 104 г.
ж) Лабораторные данные отравления амиодароном:
- Вспомогательные методы. Часто для того, чтобы подтвердить диагноз "амиодароновая легочная интоксикация" и исключить другие диагнозы, например инфекцию или злокачественные новообразования, проводят бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем и трансбронхоскопическую биопсию легких. Врач-клиницист должен также решить, нужны ли дополнительные исследования, например катетеризация легочных артерий, легочная ангиография и даже открытая биопсия легких.
- Тесты функции щитовидной железы. Повышение уровня тиреотропного гормона — явление временное, и постепенно он возвращается к показателям, отмечавшимся до лечения. Напротив, уровни тироксина и свободного тироксина остаются повышенными. Это состояние можно перепутать с гипертиреозом, который тоже встречается у некоторых пациентов, принимавших амиодарон. Бывает трудно провести разграничение между эутиреоидным пациентом, принимающим амиодарон, и пациентом, лечившимся амиодароном и ставшим гипертиреоидным.
В этой ситуации могут помочь сверхчувствительные методы анализа тиреотропного гормона и определение уровней трийодтиронина и свободного трийодтиронина.
- Тесты функции печени. Когда амиодарон принимают в дозах от 200 до 400 мг/сут, а концентрации амиодарона или дезэтиламиодарона ниже 1—5 мкг/мл, примерно у 10—20 % пациентов выявляется бессимптомное повышение уровней билирубина, трансаминазы и щелочной фосфатазы. Хотя случаи тяжелой интоксикации печени редки, в 6 случаях после длительного применения амиодарона в дозах от 200 до 600 мг/сут наступила смерть.
- Проаритмический эффект. Проаритмический эффект (например, "пируэтное" нарушение ритма) наблюдается не часто, исключение составляют пациенты старших возрастных групп, пациенты с гипокалиемией, а также пациенты, лечащиеся по поводу брадикардии или состояние которых осложнено желудочковой реполяризацией. У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией амиодарон способен спровоцировать злокачественные аритмии или аномалии проведения.
з) Лечение отравления амиодароном. Пациентам должны помочь обычные терапевтические мероприятия. В связи с особенностями токсикокинетики амиодарона меры деконтаминации могут быть эффективными по прошествии нескольких часов после приема препарата. Лечение амиодароновой интоксикации легких заключается просто в прерывании применения препарата, хотя кортикостероиды могут ускорить выздоровление. Очень быстрая отмена кортикостероидов у некоторых пациентов вызывает рецидив.
У пациентов с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта внутривенное введение амиодарона может вызвать тяжелую сердечно-сосудистую недостаточность и ширококомплексную брадикардию. Лечение включает применение изопреналина и кардиоверсии с использованием постоянного тока.
Если индуцирована брадикардия, показано применение b-адренергического агониста или водителя ритма. В случае гипотензии с нарушенной тканевой перфузией эффективны сосудосуживающие средства. Ни амиодарон, ни его метаболиты не подвергаются диализу. Поскольку для амиодарона характерны высокая степень связывания с белками и большой объем распределения, гемоперфузия для него, по-видимому, неприменима; однако имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к окончательному заключению относительно этого метода лечения. Холестирамин рекомендован в качестве средства, снижающего уровень энтерогепатической циркуляции амиодарона. По имеющимся данным, плазмаферез вызывает снижение концентраций амиодарона и его метаболита десметиламиодарона, а также концентраций свободного тироксина и тироксина.
Активированный уголь понижает степень абсорбции амиодарона. Промывание желудка необходимо проводить с подключением к пациенту кардиомонитора. Во время этой процедуры может развиться глубокая брадикардия. Для своевременного выявления признаков аритмии, брадикардии и блокады сердца пациента в течение 1—2 дней следует наблюдать в отделении медицинской помощи коронарным больным. Дальнейшего применения антиаритмических средств нужно по возможности избегать. Если брадикардия ставит под угрозу гемодинамическое состояние пациента, следует предусмотреть применение электрокардиостимуляции.
Неясно, следует ли осуществлять профилактическую кардиостимуляцию при значительном удлинении интервала P—R. Пероральный прием холестирамина (по 4 г в час в течение 4 ч) может сократить период полужизни амиодарона. В связи с возможностью замедления абсорбции амиодарона могут быть введены дополнительные дозы — до 12 ч. Холестирамин, по-видимому, уменьшает степень энтерогепатической циркуляции амиодарона.
(0) — очень ограниченное число испытаний; НП — не применяется.
* Класс FDA (оценка возможности применения во время беременности):
(А) — Исследования с контрольными испытаниями не выявили никакого риска. Адекватные, тщательно контролируемые исследования беременных женщин не выявили опасности для плода.
(В) — Никаких данных о риске для человека. Либо риск выявлялся при испытаниях на животных, но не выявлялся при испытаниях на людях, либо, если не проводилось надлежащих испытаний на людях, испытания на животных не выявили опасности.
(С) — Риск не исключен. Испытания на людях не проводились, а испытания на животных выявляли риск для плода или также не проводились; однако возможное благоприятное действие может оправдать потенциальный риск.
(D) — Положительные данные, свидетельствующие о наличии риска. Данные, полученные после реализации препарата, выявили риск для плода. Тем не менее потенциальное благоприятное действие может перевесить потенциальный риск.
(X) — Противопоказано при беременности. Исследования на животных или людях или изучение сообщений о действии препарата в период после реализации выявили опасность для плода, которая, безусловно, перевешивает любое возможное благоприятное действие на пациента.
** Риск возможного нанесения вреда плоду.
*** Американская академия педиатрии рассматривает лекарство как "обычно совместимое с кормлением грудным молоком".
