Отравление дронабинолом (Marinol) и его побочные эффекты
Дронабинол (Marinol) — это Δ9-тетрагидроканнабинол, применяемый с 1985 г. для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, у раковых больных, неадекватно реагирующих на стандартные противорвотные средства. В 1992 г. он утвержден FDA для лечения анорексии, сочетающейся со снижением массы тела, и для применения при СПИДе.
По противорвотной эффективности дронабинол сходен с прохлорперазином, но слабее метоклопрамида. Согласно неподтвержденным данным, курение марихуаны полезно для страдающих рассеянным склерозом. Результаты маломасштабных клинических испытаний ТГК наводят на мысль о том, что он ослабляет тремор и спастичность у некоторых пациентов с таким заболеванием. Его высокие дозы могут индуцировать судороги.
Передозировка чревата такими неприятными психотическими симптомами, как галлюцинации, бред и параноидные настроения. С применением дронабинола связывают несколько летальных исходов, а с употреблением индийской разновидности конопли — 2 таких случая.
Одна смерть последовала за курением конопляной сечки или смолы. Другой каннабиноид, используемый в качестве противорвотного средства, — набилон (Cesamet). Его назначают перорально в дозах 1—2 мг за 1—3 ч до и с интервалом 8—12 ч после сеанса химиотерапии.
а) Лекарственные формы. Дронабинол выпускают в форме мягких желатиновых капсул, содержащих 2,5, 5 или 10 мг активного вещества.
в) Терапевтическая доза. Начальная пероральная доза для стимуляции аппетита у пациентов со СПИДом составляет 5 мг/м2 поверхности тела ежедневно с последующими повышениями на 2,5 мг/м2 до максимума 15 мг/м2. Среднесуточная доза варьирует от 5 до 20 мг. Против рвоты при химиотерапии применяют дозы 20—30 мг/м2 в сутки.
г) Летальная доза. По оценкам, летальная доза дронабинола для человека при внутривенном введении составляет 30 мг/кг (т. е. 2100 мг/70 кг).
Существенные симптомы со стороны центральной нервной системы наблюдались после применения перорально дозы 0,4 мг/кг (28 мг/70 кг).
д) Токсикокинетика дронабинола:
- Всасывание. Дронабинол медленно всасывается в пищеварительном тракте. Он метаболизируется с эффектом первого прохождения, и его биодоступность при пероральном приеме варьирует от 10 до 20 %. С плазменными белками связывается 97—99 % поступающего в кровь дронабинола.
- Распределение. У дронабинола большой объем распределения — около 10 л/кг.
- Выведение. Дронабинол метаболизируется до 11-гидроксидронабинола, который близок по активности к исходному соединению.
В кале выявляется менее 5 % пероральной дозы последнего. Период полужизни набилона близок к 2 ч. Он выводится с калом (65 %) и мочой (20 %).
е) Беременность и лактация. FDA отнес дронабинол к категории С средств для беременных. Он концентрируется в грудном молоке и секретируется в его составе.
ж) Механизм действия. Дронабинол — симпатомиметический агент центрального действия, связывающийся с каннабиноидными рецепторами головного мозга.
з) Клиническая картина отравления дронабинолом. К симптомам интоксикации дронабинолом относятся сонливость, эйфория, повышенная сенсорная активность, нарушение восприятия времени, покраснение конъюнктивы, сухость во рту и тахикардия. При интоксикации средней тяжести возможны провалы памяти, деперсонализация, перепады настроения, задержка мочи и ослабление кишечной моторики; при тяжелой интоксикации отмечались ухудшение координации движений, летаргия, невнятность речи и постуральная гипотензия.
У мнительных пациентов не исключены панические реакции, а у лиц с судорожными расстройствами в анамнезе — припадки. Сообщалось также о нарушениях зрения.
- Злоупотребление и зависимость. У здоровых лиц может развиваться психологическая и физиологическая зависимость. Однако она наблюдается нечасто и, вероятно, требует продолжительного употребления высоких доз лекарства.
- Абстинентный синдром. Резкая отмена курса, эквивалентного 210 мг/сут в течение 12—16 сут, обусловливает раздражительность, бессонницу и беспокойство. Позднее наблюдаются "приливы", ринорея, жидкий стул, икота и анорексия. Эти симптомы проходят в течение 48 ч.
Самые серьезные побочные эффекты набилона — деперсонализация и дисфория. Часто наблюдаются также дурнота, головокружение, сонливость, сухость во рту и затрудненная концентрация внимания. Набилон усиливает психомоторные нарушения, вызываемые диазепамом, алкоголем и кодеином.
и) Лабораторные данные. Исследование биологических жидкостей (мочи) на присутствие метаболитов можно проводить с помощью иммунологического анализа с ферментативным усилением (EMIT) или радиоиммунологическим методом. В обоих случаях каннабиноиды выявляют в диапазоне концентраций 20—100 нг/мл. Метаболиты обнаруживают в течение нескольких дней после приема однократной дозы и до месяца после прекращения хронической экспозиции. Лабораторные данные не позволяют отличить острую интоксикацию от хронической.
к) Лечение отравления дронабинолом. Если потенциально опасная доза принята внутрь недавно, надо провести очистку пищеварительного тракта. Пострадавшему, находящемуся без сознания, обеспечивают проходимость дыхательных путей, вводят через назогастральную трубку активированный уголь (30—100 г взрослым, 1—2 г/кг младенцам).
К первой его дозе можно добавить солевое слабительное или сорбит. Пациентов с депрессивными, галлюцинаторными или психотическими реакциями необходимо содержать в тихом помещении и обеспечить психологической поддержкой. Крайнее возбуждение можно купировать бензодиазепинами (5—10 мг диазепама перорально). Гипотензия устраняется положением Тренделенбурга и инфузионной терапией. Сосудосуживающие средства требуются редко.
