Бепридил-гидрохлорид (Vascor в США; Cordium во Франции) — блокатор кальциевых каналов, который не является химическим аналогом верапамила, нифедипина или дилтиазема. В Европе его применяют с 1980 г.. Его применяют перорально для лечения хронической устойчивой стенокардии только у тех пациентов, которым не помогают иные средства от стенокардии или которые плохо переносят другие лекарства.
а) Терапевтическая доза. Дозы для терапевтического применения — от 200 до 400 мг/сут.
б) Токсикокинетика. Примерно 90 % перорально принимаемой дозы бепридила абсорбируется, но в связи со значительным метаболизмом при первом прохождении его биологическая доступность составляет 60 %. После абсорбции пиковая концентрация бепридила в сыворотке достигается через 2—3 ч, и этот пик обусловлен дозой: при дозе 200 мг — 764 нг/мл, 300 мг — 1268 нг/мл и 400 мг — 1631 нг/мл. Степень связывания с белками — 99 %, преимущественно с альфа-1-кислотным гликопротеином.
Бепридил активно метаболизируется в печени с образованием 17 метаболитов, из которых один, 4-гидрокси-N-фенилбепридил, обладает некоторой фармакологической активностью. У него значительный кажущийся объем распределения — 8 л/кг, а период полужизни составляет 33 ч после приема одной пероральной дозы и 42 ч после многократного приема. Фармакокинетика бепридила сопоставлена с фармакокинетикой других блокаторов кальциевых каналов в таблице ниже.
в) Механизм действия бепридила. Бепридил блокирует как входящий ток кальция через медленные кальциевые каналы, так и входящий ток натрия через быстрые натриевые каналы в миокарде. Он действует как аритмические средства, относящиеся и к классу IV (блокаторы кальциевых каналов), и к классу I (мембраностабилизирующие средства).
Бепридил продлевает эффективные рефрактерные периоды предсердно-желудочкового узла, предсердий и желудочков и продлевает ретроградные рефрактерные периоды в дополнительных путях проведения. Он замедляет частоту сердечных сокращений и понижает кровяное давление на 3—6 %, уменьшает потребление кислорода миокардом и увеличивает перфузию миокарда.
г) Клиническая картина отравления бепридилом. Бепридил способен вызывать головокружение, тошноту, диспепсию, головную боль, тремор, астению, диарею, нервозность, интерстициальный легочный фиброз и иногда агранулоцитоз. В отличие от других блокаторов кальциевых каналов бепридил индуцирует некоторое удлинение интервалов Q—T и Q—Tc на электрокардиограммах. У ряда пациентов отмечались "пируэтные" нарушения ритма, что очень часто ассоциировалось с пожилым возрастом, гипокалиемией (< 4 ммоль/л) и высокими концентрациями бепридила в плазме.
Легочный фиброз — известный побочный эффект 4 сердечно-сосудистых лекарственных средств: амиодарона, флекамида, токаинида и бепридила.
д) Лабораторные данные отравления бепридилом. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии применяется для количественного анализа бепридила. Он точен и надежен в диапазоне от 10 до 2000 нг/мл. Газохроматографический анализ с азоточувствительным обнаружением имеет очень низкий порог чувствительности — 10 нг/мл плазмы.
е) Лечение отравления бепридилом:
- Стабилизация состояния. После передозировок показано тщательное наблюдение в кардиологическом отделении в течение по меньшей мере 48 ч. Необходимо обеспечить систему внутривенных вливаний, подачу кислорода и мониторинг сердечной деятельности.
Основные способы лечения при передозировках — симптоматическая и поддерживающая терапия. Если лечение может быть начато не позднее 2 ч после передозировки препарата, может помочь опорожнение желудка. Целесообразность применения активированного угля не подтверждается какими-либо данными. Благоразумно избегать антиаритмических лекарственных средств, которые вызывают удлинение интервала Q—Tc, лекарств класса Iа (например, хинидина, прокаин амида), класса IС (например, флекаинида) и класса III (например, амиодарона).
Совокупность имеющихся данных позволяет заключить, что риск развития желудочковых аритмий и "пируэтного" нарушения ритма при применении бепридила возрастает у пожилых людей и у пациентов с высокими концентрациями бепридила в крови, ослабленной функцией печени, гипокалиемией, удлиненными исходными интервалами Q—T, тяжелыми желудочковыми аритмиями, острым инфарктом миокарда, гипотензией, выраженной застойной сердечной недостаточностью и с предсердно-желудочковой блокадой II или III степени.
Бета-адренергическая стимуляция или парентеральное введение растворов кальция может увеличить входящий трансмембранный ток ионов кальция. Гипотензивные реакции и предсердно-желудочковую блокаду высокой степени следует лечить сосудосуживающими средствами и кардиостимуляцией соответственно. Желудочковую тахикардию следует лечить кардиоверсией, а при упорной тахикардии — искусственным ускорением сердечного ритма.
- Антидоты бепридила. Антидотов нет.
- Усиление выведения. Поскольку для бепридила характерны значительный объем распределения и высокая степень связывания белков, гемодиализ и гемоперфузия, по-видимому, не могут обеспечить эффективное удаление значительного количества лекарства. Фармакокинетические наблюдения (период полужизни лекарства, общий клиренс и связывание белков), осуществлявшиеся после проглатывания бепридила пациентом, которому проводили гемодиализ, показали, что бепридил гемодиализом не удаляется. Обстоятельный обзор по бепридилу подготовили Hollingshead и соавт..
