Амринон, являющийся бипиридиновым соединением, — несердечный гликозид и некатехоламиновое кардиотоническое средство с положительным инотропным эффектом и сосудорасширяющими свойствами. В 1984 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) было разрешено внутривенное применение амринона. Имеется мало сообщений о передозировке амринона. Из-за сосудорасширяющих свойств амринона передозировки чреваты сильной гипотензией.
а) Структура и классификация. Амринон, 5-амино-3,4-бипиридин-6-(Н)-он, является прототипом нового класса кардиотонических средств — бипиридинов; в настоящее время исследуется еще один аналог — милринон. Амринон химически отличен от гликозидов наперстянки и катехоламинов.
б) Применение. Амринон выпускается главным образом в виде 2-гидроксипропаната, применяемого для лечения легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности и послеоперационной сердечной недостаточности. Он применим для поддержания кровообращения после сердечно-легочного шунтирования у взрослых и детей.
Амринон служит резервным средством главным образом для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которая не поддается терапии гликозидами наперстянки, диуретиками и часто другими вазодилататорами. Длительное применение амринона — дольше 72 ч — может оказаться менее эффективным из-за тахифилаксии.
в) Лекарственные формы. В продаже имеется амринон-лактат для парентерального применения, содержащий 5 мг амринона на 1 мл с метабисульфитом натрия — 0,25 мг/мл (Inocor-лактат).
г) Источник. Амринон, его N-ацетиловый метаболит (N-[l ,6-дигидро5-оксо)(3,4'-бипиридин)-5-ил]ацетамид и внутренний стандарт для анализов (1,6-дигидро-6-оксо[3,4'-бипиридин]-5-карбоксамид) являются синтетическими продуктами.
д) Терапевтическая доза. Для кратковременного лечения застойной сердечной недостаточности и стимуляции сердечного выброса в рамках мероприятий по улучшению сердечной деятельности у взрослых (это показание отсутствует в тексте этикетки, недавно одобренном Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов) начальную дозу амринона, составляющую 0,75 мг/кг, инъецируют внутривенно в течение 2—3 мин.
Затем непрерывная инфузия амринона проводится со скоростью 5—10 мкг/кг/мин. Дополнительную ударную дозу (0,75 мг/кг) можно ввести через 30 мин после начала лечения. Общая доза амринона, включая начальную, дополнительную и кумулятивные инфузионные дозы, обычно не должна превышать 10 мг/кг/сут. Более высокие дозы (до 18 мг/кг/сут) применялись в течение короткого периода времени.
Исследования, проводившиеся на младенцах, показывают, что для того, чтобы концентрация амринона в плазма достигала уровня 2—7 мкг/мл, младенцам следует вводить начальные ударные дозы 3,0—4,5 мг/кг дробно с последующей инфузией 10 мкг/кг/мин, тогда как новорожденным следует вводить начальную ударную дозу 0,75 мг/кг с последующей инфузией с более низкой скоростью — 3—5 мкг/кг/мин.
- Высокая доза. Пациентам, перенесшим операцию шунтирования коронарной артерии, после экстубации ввели ударную дозу (2,25 мг/кг) и в течение 24 ч делали инфузию со скоростью 20 мкг/кг/мин. При этой дозе амринон значительно снижал системное сосудистое сопротивление и сильно повышал сердечный индекс. Хотя амринон значительно увеличивал частоту сердечных сокращений, как рекомендуемая, так и высокая дозы обусловливали снижение среднего артериального давления, среднего давления в легочной артерии, центрального венозного давления и окклюзионного давления в легочной артерии.
- Летальная доза. Летальная доза, по-видимому, была введена, когда пациент получил 840 мг препарата в течение 3 ч (сначала ударная доза, затем инфузия), через 2 ч наступила смерть. В анамнезе у пациента были почечная и сердечная недостаточность.
е) Токсикокинетика отравления амриноном:
- Всасывание. При пероральном приеме доз до 3,5 мг/кг отмечается зависимое от величины дозы повышение пика концентраций амринона в плазме до уровня около 4 мкг/мл. В одном из исследований при применении доз выше 200 мг/сут дальнейшего увеличения концентрации препарата в плазме не отмечалось. После внутривенного введения ударной дозы 1,5 мг/кг и последующей инфузии 5 мкг/кг/мин в течение 6 ч концентрация в плазме составляла 1,7 мкг/мл. В сыворотке уровень связывания амринона с белками равен 30 %.
- Распределение. Объем распределения варьировал от 0,64 до 1,65 л/кг после перорального приема и составлял 0,04 л/кг после внутривенного введения ударной дозы 5 мг/кг пациентам с застойной сердечной недостаточностью. После внутривенного введения ударной дозы (от 0,68 до 1,2 мг/кг) здоровым добровольцам кажущийся объем распределения амринон-лактата составил 1,2 л/кг.
- Выведение. Элиминация амринона осуществляется конъюгацией (например, глюкуронидированием, присоединением глутатиона, ацетилированием), но не окислением. Окончательная элиминация амринона из кровотока, по-видимому, протекает в соответствии с кинетическими процессами первого порядка со средним периодом полужизни от 2,6 до 3,6 ч. В течение первых 24 ч от 10 до 40 % дозы амринона экскретируется в неизмененном виде.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которым производили вливание амринон-лактата, средний период полужизни составлял примерно 5,8 ч. У младенцев период полужизни с возрастом снижается: с 12,7—14,6 ч у однонедельных младенцев до 3,8—6,4 ч у 28—38-недельных младенцев. Клиренс амринона в среднем составлял 2,93 мл/мин/кг, а объем распределения — 1,7 л/кг.
ж) Взаимодействие лекарственных средств. С сердечными гликозидами (например, с дигоксином) амринон обнаруживает дополнительные инотропные эффекты. С дизопирамидом амринон может индуцировать избыточную гипотензию. По данным наблюдений, проводившихся на ограниченном числе пациентов, применение амринона не вызывало необычных побочных эффектов в сочетании со следующими лекарственными средствами: лидокаином, хинидином, метопрололом, пропранололом, гидралазином, празозином, изосорби-дом, динитратом, нитроглицерином, хлорталидоном, этакриновой кислотой, фуросемидом, гидрохлортиази-дом, спиронолактоном, каптоприлом, гепарином, вар-фарином, калиевыми добавками, инсулином и диазепа-мом.
з) Беременность и лактация. Известно, что амринон обусловливает аномалии плода у кроликов и некоторые другие осложнения, связанные с беременностью, у крыс. Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов причислило амринон к группе "Беременность, категория С".
Во время беременности амринон следует применять только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода. Поскольку неизвестно, экскретируется ли амринон в грудное молоко, кормящим женщинам следует применять его с осторожностью.
и) Механизм действия. Амринон — сильное сердечное инотропное средство, и, кроме того, он является прямым вазодилататором в системных и легочных кровеносных сосудах. Его инотропное действие является следствием избирательного ингибирования фосфодиэстеразы III и последующего повышения концентрации ациклического АМФ в миокарде. Амринон в отличие от сердечных гликозидов, например дигоксина, по-видимому, не ингибирует сердечный натрий- и калийзависимый АТФ. Для установления точного механизма действия амринона необходимы дальнейшие исследования.
к) Клиническая картина отравления амриноном:
- Регулярное применение:
Тромбоцитонения. Хотя производитель сообщает, что тромбоцитопения отмечается у 2,4 % пациентов, установлено, что в результате перорального приема амринона у 34 % пациентов количество тромбоцитов в циркулирующей крови было ниже 200 000/мм3. У одного из пациентов уровень тромбоцитов снизился до 23 000/мм3, и ему была проведена инфузия тромбоцитов. Кровотечения не было. Сообщалось еще об одном подобном случае.
Тромбоцитопения может зависеть от дозы. Известен случай панцитопении, последовавшей после кратковременного внутривенного введения высокой дозы амринона. В одном из исследований с участием 18 детей тромбоцитопения развилась в результате применения высокой концентрации метаболита N-ацетиламринона.
Гипотензия. Гипотензия наблюдалась после внутривенного введения амринона. Гипотензия бывает сильной и требует соответствующего лечения.
Вентрикулярные аритмии. Внутривенная инфузия препарата может вызвать вентрикулярные аритмии. Однако такие аритмии могут свидетельствовать о тяжести патологии, для лечения которой применим амринон. Правильность этого предположения предстоит установить в ходе дальнейших исследований.
Воздействие на желудочно-кишечный тракт. После и во время внутривенного введения могут отмечаться тошнота, рвота, диарея, боли в брюшной полости и анорексия.
Гепатотоксичность. Сообщалось о гепатотоксичности амринона для собак, степень проявления которой зависела от дозы. Примерно у 0,2 % пациентов, которым амринон вводили внутривенно, отмечались признаки гепатотоксичности.
Аллергические реакции. Сверхчувствительность к препарату отмечалась редко и наблюдалась после двухнедельного лечения. Сообщалось о следующих проявлениях сверхчувствительности: перикардите, плеврите, асците, миозите, гипоксемии, узелковых уплотнениях в легких и желтухе.
Чувствительность к метабисульфиту натрия. Пациенты, чувствительные к сульфитам, особенно астматики, не должны получать коммерческий препарат амринона, который содержит метабисульфит натрия. Возможны летальные аллергические реакции.
- Передозировка. Сильные передозировки могут индуцировать сильную гипотензию, желудочковые аритмии, тромбоцитопению и, возможно, гепатотоксичность. Сообщалось, что после передозировки, в 10 раз превышавшей предписанную дозу, у младенца развился метаболический ацидоз, последовали остановка сердца, олигурия и смерть.
л) Лабораторные данные отравления амриноном:
- Аналитические методы. Описан изократический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, применяемый для анализа амринона в плазме.
- Уровни в крови. По данным исследований с участием взрослых пациентов, существует взаимосвязь между концентрацией амринона в плазме и сердечным индексом: при концентрации амринона 1,5 мкг/мл минутный сердечный выброс увеличивается на 30 % относительно исходного показателя, а при концентрации 3,7 мкг/мл — на 50 %.
Предполагается, что при рекомендованном режиме дозирования препарата концентрация амринона в плазме составит приблизительно 3 мкг/мл.
- Вспомогательные исследования. Потеря калия вследствие избыточного диуреза может усилить предрасположенность к аритмиям у пациентов, принимающих препараты наперстянки. Гипокалиемию необходимо корректировать с помощью калиевых добавок перед приемом амринона или в ходе лечения этим препаратом. В ходе амриноновой терапии необходимо обеспечить тщательный мониторинг баланса электролитов в жидкостях организма, функции почек и печени и гематологических показателей, включая концентрацию тромбоцитов.