а) D-пеницилламин как антидот свинца. FDA разрешило применять D-пеницилламин для лечения болезни Вильсона, цистинурии и тяжелого активного ревматоидного артрита. До недавнего одобрения сукцимера это было единственное коммерчески доступное пероральное хелатирующее средство. Его можно применять в течение долгого времени (недель и месяцев). D-пеницилламин применяют главным образом для леченич детей с концентрациями свинца в крови ниже 45 мкг/100 мл.
- Механизм действия. D-пеницилламин усиливает выведение свинца с мочой, хотя и не так эффективно, как CaNa2 ЭДТА. Специфический механизм и место его действия не совсем ясны.
- Способ введения и дозы. D-пеницилламин применяют перорально. Его выпускают в капсулах или таблетках (по 125 и 250 мг). При необходимости эти капсулы можно вскрыть и суспендировать в жидкости. Обычная дозировка равна 25—35 мг/кг в сутки дробными дозами. Побочные эффекты можно свести к минимуму, если начинать с маленьких доз и постепенно повышать их, постоянно контролируя развитие побочных эффектов. Например, желаемая доза в 25 % может быть дана через 1 нед, 50 % через 2 нед, а полная доза через 3 нед.
- Предостережения и токсичность. Токсические побочные эффекты (хотя и незначительные в большинстве случаев) обнаруживаются у 33 % больных, принимавших это лекарство. Основные побочные эффекты D-пеницилламина напоминают реакции, наблюдаемые при повышенной чувствительности к пенициллину, включая сыпь, лейкопению, тромбоцитопению, гематурию, протеинурию, повышенную активность гепатоцеллюлярных ферментов и эозинофилию. Обычно наблюдаются анорексия, тошнота и метеоризм, реже рвота.
Иногда после применения D-пеницилламина развивается тяжелая псевдопаралитическая миастения. Однако наибольшее беспокойство вызывают отдельные сообщения о случаях нефротоксичности, возможно, обусловленной сверхчувствительностью. По этой причине необходимо тщательно и часто контролировать состояние пациентов с целью выявления очевидных клинических эффектов, регулярно делать анализы крови и мочи. В частности, это необходимо в первый, 14-й, 28-й день и затем ежемесячно. Если абсолютное число нейтрофилов падает до < 1500 мкл, анализ следует немедленно повторить, а лечение прекратить, если этот показатель падает до < 1200 мкл.
D-пеницилламин не следует применять в амбулаторных условиях, если экспозиция к свинцу продолжается или если у врача есть сомнения относительно соблюдения больным терапевтического режима. Это средство не следует вводить пациентам, если у них установлена аллергия на пенициллин. Лекарство нужно применять до тех пор, пока уровень свинца не будет ниже 15 мкг/100 мл. При прекращении лечения рикошетный синдром может индуцировать повышение уровня свинца до 25 % относительно самого низкого уровня.
Нет данных, которые позволили бы считать, что лечение детей пеницилламином или хелатирующим средством представляет терапевтическую ценность с точки зрения предотвращения или коррекции последствий воздействия свинца на развитие познавательной способности. Однако пеницилламин по-прежнему пригоден для лечения детей с низким уровнем плюмбизма (общая концентрация свинца в крови от 25 до 40 мкг/100 мл).
- Прекращение лечения. Лечение D-пеницилламином немедленно прекращают, если наблюдается любое из следующих явлений:
1. Повышение концентрации свинца в крови — предполагается продолжение экспозиции к свинцу.
2. Необъяснимая другими причинами крапивница.
3. Снижение числа тромбоцитов до уровня ниже 100 000.
4. Снижение числа белых кровяных телец до уровня ниже 3000.
5. Аномальные данные анализа мочи: протеинурия (>1 на измерительном стержне); гематурия (>10 красных кровяных телец/поле зрения в большом увеличении); или пиурия (>10 белых кровяных телец/поле зрения в большом увеличении).
б) ДМПС (2,3-димеркапто-1-пропансульфоновая кислота). Хотя ДМПС считали перспективным препаратом для лечения отравлений свинцом, Julian Chisolm и соавт. наблюдали пациентов, у которых после введения ДМПС развился синдром Стивенса — Джонсона; в связи с этим ДМПС, вероятно, не будет лекарством выбора в случаях отравления свинцом. Необходимо дальнейшее исследование этого вещества.
в) ДМЯК (димеркаптоянтарная кислота) (Succimer). В январе 1991 г. FDA дало разрешение применять сукцимер для лечения детей, содержание свинца в крови которых превышало 45 мкг/ЮО мл. Liebelt и соавт. недавно установили, что ДМЯК успешно снижает содержание свинца в крови у детей с концентрациями от 0,97 до 2,17 мкмоль/л (от 20 до 45 мкг/100 мл). Независимо от концентрации свинца в крови хелатирующую терапию никогда не следует применять вместо оценки окружающей среды и уменьшения опасности для детей со свинцовым отравлением. Сукцимер, по-видимому, является эффективным пероральным хелатируюшим средством.
Его избирательность в отношении свинца весьма высока, в то время как способность связывать важные следовые металлы незначительна. Хотя его применение до настоящего времени остается ограниченным, сукцимер, по-видимому, является многообещающим препаратом; проводятся обширные клинические испытания этого вещества с участием детей.
Сукцимер химически подобен БАЛ, но он лучше растворим в воде, обладает более высоким терапевтическим индексом и всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он эффективен при пероральном приеме и вызывает свинцовый диурез, сопоставимый с таковым при применении CaNa2 ЭДТА. Этот диурез снижает концентрацию свинца в крови и корректирует его биохимическую токсичность, о чем свидетельствует нормализация уровня циркулирующей дегидразы аминолевулиновой кислоты. Сукцимер не показан к применению в качестве средства, предупреждающего отравление свинцом в окружающей среде, содержащей этот металл.
Как и в случае всех хелатообразующих средств, сукцимер назначают только тем детям, которые во время и после лечения живут в среде, не загрязненной свинцом.
Об эффективности хелатообразуюшей терапии при отравлениях свинцом нельзя судить только по оценке уровня свинца в крови. Одновременно следует также определять концентрацию свинца в моче. Есть предварительные данные, позволяющие заключить, что внутривенно введенный кальций-динатрий-ЭДТА (75 мг/кг в сутки) с точки зрения стимуляции выведения свинца примерно в 4 раза эффективнее, чем ДМЯК (30 мг/кг в сутки).
Rosen и Markowitz разработали следующие рекомендации по применению ДМЯК при лечении детей с отравлением свинцом:
1. Как и все хелатообразующие средства, ДМЯК следует назначать только тем детям, которые живут в домах, полностью и окончательно обезвреженных, или временно проживают в безопасном жилище.
2. Целесообразно вводить ДМЯК в первые 5 дней или в стационаре, или в обстановке "чистого дома", где будут тщательно и строго контролироваться соблюдение режима лечения, побочные эффекты и состояние окружающей среды.
3. Опыт применения ДМЯК для лечения детей с концентрациями свинца в крови 70 мкг/100 мл или выше крайне ограничен; и в настоящее время его не советуют применять в случаях отравления высокими дозами свинца. Соответственно рекомендуется применять БАЛ и CaNa2 ЭДТА для лечения детей с концентрацией свинца в крови, составляющей 70 мкг/100 мл или выше.
4. Потенциальную способность ДМЯК нормализовать когнитивные и нервно-поведенческие нарушения, вызванные свинцом, необходимо тщательно и систематически изучать и сопоставлять с таковой CaNa2 ЭДТА в рандомизированных контролируемых исследованиях, прежде чем ДМЯК или CaNa2 ЭДТА без должной критической оценки будут применяться как средства выбора для лечения детей со свинцовым отравлением.
- Механизм действия. Сукцимер, вероятно, более специфичен по отношению к свинцу, чем широко применяемое хелатообразующее средство CaNa2 ЭДТА; при применении сукцимера потеря с мочой важных микроэлементов (например, цинка), по-видимому, значительно ниже, чем при применении CaNa2 ЭДТА. Участок хелатирующего связывания свинца сукцимером неизвестен.
- Способ применения и дозы. Сукцимер вводят перорально. Его выпускают в виде капсул по 100 мг. Рекомендуемая первоначальная доза — 350 мг/м2 (10 мг/кг) каждые 8 ч в течение 5 сут, затем вводят 350 мг/м2 (10 мг/кг) каждые 12 ч в течение 14 сут. Таким образом, курс лечения продолжается 19 сут. Если требуется большее число курсов, предпочтительный интервал между ними составляет минимум 2 нед, если только из-за уровня свинца в крови не требуется немедленного повторного проведения лечения. По мере накопления опыта в применении сукцимера эти дозы могут быть пересмотрены.
- Рикошетный синдром. На применение ДМЯК влияют множество факторов, так как после прекращения курса лечения происходит повторное повышение уровня свинца в крови. Liebelt и Shannon считают, что конечной целью лечения является пострикошетная концентрация свинца в крови, составляющая < 15 мкг/100 мл.
Пациенты, прошедшие курсы лечения CaNa2 ЭДТА с БАЛ или без него, могут использовать сукцимер для последующего лечения через 4 нед. Данных об одновременном применении сукцимера и CaNa2 ЭДТА с БАЛ или без него нет, и такое применение не рекомендуется.
Если маленькие дети не могут проглотить капсулы, их разделяют и добавляют лекарство в небольшое количество мягкой пищи или в ложку с фруктовым питьем. Нет данных о том, насколько стабилен сукцимер, суспендированный в мягкой пище в течение долгого времени; лекарство следует смешивать с мягкой пищей непосредственно перед тем, как дать ребенку.
- Предостережения и токсичность. По имеющимся в настоящее время данным, токсичность, обусловленная сукцимером (преходящее повышение активности ферментов печени), по-видимому, минимальна.
По данным клинических испытаний на детях и взрослых, наиболее распространенные неблагоприятные последствия свинцового отравления — это желудочно-кишечные нарушения, а именно тошнота, рвота, диарея и потеря аппетита. Сообщалось о преходящем снижении общего числа кровяных телец. Клиническая значимость этого явления неясна. Сообщалось, что примерно у 4 % пациентов появляются сыпи, которые иногда требуют прекращения курса лечения. Сукцимер является весьма перспективным препаратом для лечения больных со свинцовым отравлением в амбулаторных условиях, в то же время клинический опыт применения сукцимера ограничен. Из-за этого полный спектр и частота неблагоприятных реакций, включая аллергические и идиосинкразические, не были определены.
При применении сукцимера необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:
1. Контролировать побочные эффекты (особенно воздействие на трансаминазы печени), скорость первоначального снижения концентраций свинца в крови и ход рикошетного повышения уровня свинца в крови после завершения лечения.
2. Сукцимер, подобно другим хелатообразующим средствам, нельзя применять в качестве заместителя в целях эффективного и быстрого вмешательства в окружающую среду. Его следует использовать в рамках совокупного экологического и медицинского подхода к лечению пациентов со свинцовым отравлением.
3. Не следует назначать сукцимер (или любое другое хелатообразующее средство) в ситуациях, когда ребенок не изолирован от источников высоких доз свинца. У крыс однократная пероральная доза сукцимера снижала желудочно-кишечную абсорбцию свинца и удерживание свинца в организме. В настоящее время изучается возможность использования сукцимера для усиления всасывания свинца из желудочно-кишечного тракта человека.
4. Дети с уровнем свинца в крови, превышающим 45 мкг/100 мл, проходящие курс лечения сукцимером, должны быть по возможности госпитализированы до тех пор, пока концентрация свинца в крови не снизится до уровня ниже 45 мкг/100 мл, и до тех пор, пока в их домах не будет снижена опасность контакта со свинцом или им не будет предоставлена возможность проживания в другом доме, не загрязненном свинцом.
5. Детей с концентрацией свинца в крови около 70 мкг/100 мл необходимо немедленно госпитализировать. Решение о лечении таких детей сукцимером, а не CaNa2 ЭДТА и БАЛ принимают с учетом того, что опыт лечения таких детей сукцимером при данных концентрациях свинца в крови ограничен.
6. ДМЯК отнесена к группе лекарств "Беременность, категория С", т. е. исследования на животных выявили неблагоприятное воздействие лекарства на плод, но данных о проведении контролируемых исследований беременных женщин нет. Передача вещества с грудным молоком не наблюдалась .
Рикошетный синдром весьма типичен и может достигать 70 % относительно самого низкого уровня. Проводятся первые испытания, и их результаты показывают возможность применения ДМЯК при концентрациях свинца до 45 мкг/100 мл. Vale и соавт., однако, отмечают, что имеющиеся в литературе данные не подтверждают точку зрения, по которой ДМЯК превосходит кальций-динатрий-ЭДТА в плане стимуляции выведения свинца с мочой. Для подтверждения справедливости этого наблюдения необходимы длительные клинические исследования. И ДМЯК, и ДМПСК активно связывают мышьяк, свинец, органическую и неорганическую ртуть и другие тяжелые металлы, но оказывают минимальное воздействие на железо, кальций и магний. Может отмечаться незначительное усиление выведения цинка и меди с мочой.
г) Показания к хелатирующей терапии при отравлении свинцом:
- Симптоматичные дети (острый симптоматический плюмбизм) (методические рекомендации CDC). Начать лечение с дозы 75 мг/м2 одного БАЛ, которую вводят глубоко внутримышечно; вводить БАЛ в дозировке 450 мг/м2 в сутки дробными дозами по 75 мг/м2 каждые 4 ч. После введения этой дозы и установления адекватного тока мочи следует вводить CaNa2 ЭДТА в дозировке 1500 мг/м2. Вводить CaNa2 ЭДТА посредством непрерывного внутривенного вливания в декстрозе и воде или в солевом растворе с концентрацией 0,9 %. Концентрация CaNa2 ЭДТА не должна превышать 0,5 % в парентеральной жидкости. (Если лечат ребенка с энцефалопатией, врач может предпочесть внутримышечное введение CaNa2 ЭДТА, чтобы уменьшить количество вводимой жидкости.) Комбинированное лечение БАЛ и CaNa2 ЭДТА проводят в течение 5 сут. В процессе лечения необходимо ежедневно контролировать функцию почек и печени, а также уровень электролитов в сыворотке.
В случае рикошетного повышения концентрации свинца в крови после хелатообразования может потребоваться второй курс хелатирующей терапии с применением только CaNa2 ЭДТА (при концентрации свинца в крови от 45 до 69 мкг/100 мл) или в совокупности с БАЛ (при концентрации свинца в крови 70 мкг/100 мл). Прежде чем начать второй курс лечения, следует выждать 2 сут. Третий курс лечения необходим только в том случае, если концентрация свинца в крови в течение 48 ч вновь увеличивается до уровня, превышающего 45 мкг/100 мл. В отсутствие необычных и убедительных клинических причин следует выждать 5—7 сут, прежде чем начать третий курс лечения CaNa2 ЭДТА.
- Бессимптомные дети (субклинический плюмбизм). У всех пациентов с повышенным уровнем свинца в крови следует повторно взять пробы крови, чтобы исключить возможность загрязнения или лабораторной ошибки, и измерить СЭП (свободный эритроцитный протопорфирин). Необходимо определить концентрацию железа в крови до хелатообразования, так как недостаточность железа сама по себе может обусловить повышение уровня СЭП. Концентрации СЭП ниже 35 мкг/100 мл нормальны, в то время как концентрации, превышающие 250 мкг/100 мл, аномальны.
Уровень свинца в крови выше 70 мкг/100 мл. Дети с концентрациями свинца в крови выше 70 мкг/100 мл (с симптомами или без) нуждаются в экстренной медицинской помощи. Если уровень свинца в крови выше 70 мкг/100 мл, следует вводить и БАЛ, и CaNa2 ЭДТА в таких же дозах и руководствуясь теми же рекомендациями, которые были установлены при лечении симптоматического свинцового отравления. Если уровень свинца в крови в течение 5—7 сут после лечения вновь поднимается до величин, превышающих 45 мкг/100 мл, может потребоваться второй курс хелатирующей терапии с применением одного CaNa2 ЭДТА. Обычно желательно начинать второй курс лечения CaNa2 ЭДТА через 5—7 сут. Некоторые практикующие врачи назначают второй курс хелатообразования после 3-дневного отдыха, если сразу после лечения концентрация свинца в крови выше 35 мкг/100 мл.
Концентрации свинца в крови от 45 до 69 мкг/100 мл. Если концентрация свинца в крови в пределах от 45 до 69 мкг/100 мл, хелатирующее лечение следует ограничить только CaNa2 ЭДТА. Его вводят в течение 5 сут в дозировке 1000 мг/м2 в сутки внутривенно, непрерывным вливанием иди дробными дозами. В процессе лечения следует регулярно контролировать функцию почек и печени, а также уровень электролитов в сыворотке. Лечение с применением CaNa2 ЭДТА должно длиться не более 5 сут.
Если в течение 7—14 дней после лечения уровень свинца в крови вновь повышается до 45 мкг/100 мл, может потребоваться второй курс хелатирующей терапии с применением одного CaNa2 ЭДТА. Второй курс нужно начинать через 5—7 сут.
Концентрации свинца в крови от 25 до 44 мкг/100 мл. Для этого диапазона концентраций свинца в крови эффективность хелатирующей терапии с точки зрения уменьшения неблагоприятного воздействия свинца на интеллект ребенка не установлена. Схемы лечения различны в разных клиниках. Некоторые врачи-практики лечат детей с такими концентрациями свинца в крови фармакологическими методами. (Некоторые врачи применяют для лечения детей с таким уровнем свинца D-пеницилламин, хотя он и не разрешен для подобного применения.) Минимальное медицинское вмешательство для детей с таким содержанием свинца в крови преследует цель уменьшить экспозицию детей ко всем источникам свинца, чтобы обеспечить снижение уровня свинца в крови. Многие опытные врачи-практики принимают решение о хелатирующей терапии на основании результатов осторожно выполняемых мобилизационных тестов с CaNa2 ЭДТА.
Концентрации свинца в крови от 20 до 24 мкг/100 мл. Очень мало данных о хелатирующем лечении детей с концентрациями свинца в крови ниже 25 мкг/100 мл, и таких детей не следует лечить методом хелатообразования, за исключением тех случаев, когда имеются клинические показания. Если установлено, что концентрация свинца в крови ребенка составляет 20—24 мкг/100 мл, ему требуется индивидуальное наблюдение сотрудника педиатрической службы здравоохранения. Ребенка нужно обследовать, обращая особое внимание на состояние питания и содержание железа в организме. Родителей следует информировать относительно а) причин и последствий отравления свинцом, б) необходимости более регулярного определения уровня свинца в крови, в) возможных источников поступления свинца в организм и способов их уменьшения, г) важности правильного питания и необходимости потребления пищевых продуктов с высоким содержанием железа и кальция и д) источников дополнительной информации.
По меньшей мере каждые 3 мес необходимо последовательно измерять содержание свинца в крови и оценивать клинический статус ребенка. Нужно незамедлительно лечить недостаточность железа. Дети с концентрациями свинца в крови в этом диапазоне подлежат экологическому исследованию и наблюдению. Идентификация и искоренение всех источников избыточной экспозиции к свинцу — очень важная мера, направленная на снижение уровня свинца в крови.
Изучение когнитивной функции у нелеченых детей с уровнями свинца в крови от 25 до 55 мкг/100 мл (1,21 и 2,66 мкмоль/л) позволяет сделать вывод, что интеллектуальные показатели у таких детей возрастают на 1 пункт при каждом снижении уровня свинца в крови на 3 мкг/ 100 мл (0,64 мкмоль/л) после полного курса лечения с применением кальций-динатрий-ЭДТА и/или после пе-рорального приема добавок железа при недостаточности железа.
- Взрослые. Симптоматических пациентов следует лечить хелатооб-разующими веществами. Данные о хелатировании при конкретных уровнях свинца в крови взрослых больных весьма противоречивы. Если у бессимтомных пациентов концентрации свинца в крови находятся в диапазоне от 40 до 79 мкг/100 мл, а уровень СЭП превышает 60 мкг/100 мл, следует провести провокационный тест и при положительном результате назначить лечение хелатообразующими веществами.
- Усиление выведения. У одного из взрослых пациентов, проглотившего 40 г оксида свинца, гемодиализ усилил выведение свинца, образовавшего хелатный комплекс с CaNa2 ЭДТА. Пока мало данных, которые подтверждали бы целесообразность гемодиализа. Было показано, что полное промывание кишечника способствует предотвращению свинцовой интоксикации при удалении свинцовой глазури из желудочно-кишечного тракта.
д) Тиамин. Испытания на животных показывают, что тиамин в дозах от 10 до 50 мг/кг нейтрализует нейрофизиологические изменения, вызванные свинцовым отравлением. В сочетании с цинком тиамин, по-видимому, снижает индуцированное свинцом ингибирование активности дегидратазы А-аминолевулиновой кислоты. Клинические исследования, которые могли бы подтвердить целесообразность применения этого метода, не проводились.
е) Поддерживающая терапия при отравлении свинцом:
1. При проглатывании большого количества свинцовой керамической глазури возможно всасывание свинца из кишечника, что обусловливает целесообразность очистки желудочно-кишечного тракта. Относительно оптимальных методов эвакуации содержимого кишечника единого мнения нет.
2. Для оценки эффективности лаважа желудка после его проведения следует сделать рентгенограмму брюшной полости.
3. В тех случаях, когда не рекомендуется применять слабительные средства (например, при почечной недостаточности, сильных передозировках и т. д.), может помочь полное промывание кишечника.
Graef разработал схему лечения больных со свинцовым отравлением.
