а) Стабилизация состояния. Henderson и соавт. изучили 38 пациентов с острым теофиллиновым отравлением, из которых 35 принимали препараты пролонгированного действия. Рвота у 17 человек была купирована внутривенной инъекцией метоклопрамида (10 мг), однако остальным потребовались искусственная вентиляция с седатацией и миорелаксацией для эффективного назогастрального введения активированного угля.
У 9 пациентов, несмотря на применение активированного угля, сывороточная концентрация теофиллина продолжала повышаться. Гемоперфузия через активированный уголь проведена в 7 случаях. На рисунке ниже приведен алгоритм лечения передозировок теофиллина, включающий очистку желудочно-кишечного тракта с защитой трахеи у всех пациентов, особенно при неукротимой рвоте. Гемоперфузия применялась при опасных для жизни симптомах (эпилептических припадках, аритмиях) или сывороточных уровнях теофиллина выше 550 мкмоль/л (100 мг/л). Parr и соавт. подчеркивают, что гемоперфузию через активированный уголь следует проводить только при неэффективности интенсивной поддерживающей терапии.
Day и соавт. вводят ударные дозы калия для достижения его сывороточной концентрации выше 5 ммоль/л, тогда как Henderson и соавт., если этот уровень изначально не достигал 3 ммоль/л, прибегают к осторожному его повышению, каждые 4 ч проводя определение сывороточных электролитов. Последний подход основан на опыте, накопленном в двух сериях случаев, охватывавших 38 и 64 пациента. В первые сутки после поступления больного следует избегать развития у него гиперкалиемии (более 5 ммоль/л).
- Кардиологические нарушения. Пропранолол и верапамил помогали при отравлении теофиллином с наджелудочковой и многоочаговой предсердной тахикардией соответственно. Гипотензия бывает рефрактерной к инфузионной терапии и сосудосуживающим средствам, например дофамину, низкие дозы которого оказывают главным образом бета-адренергическое действие. Таким образом, могут потребоваться сильные альфа-агонисты, такие как левартеренол. Пропранолол способен блокировать сосудорасширяющее действие теофиллина, что особенно полезно с точки зрения диастолической гипотензии.
Хотя некоторые авторы при его использовании в случаях острой интоксикации не сталкивались с бронхоспазмом, назначение пропранолола астматикам с отравлением теофиллином требует тщательного взвешивания всех "за" и "против".
Судя по одному непроверенному сообщению, эсмолол, отличающийся относительной кардиоселективностью и коротким действием, может способствовать ослаблению тахикардии и гипотензии при интоксикации теофиллином. Однако об эффективности и безопасности применения данного лекарства в этой ситуации накоплено слишком мало сведений.
- Эпилептические припадки. Судороги — явный признак серьезного отравления — не всегда купируются обычными средствами (диазепамом, фенитоином). Если они длятся непрерывно более 1 ч у взрослых и более получаса у детей, следует подумать об общей анестезии (например, с помощью тиопентала). Бывает полезна ранняя гемоперфузия, особенно если сывороточные уровни теофиллина угрожают достичь диапазона, соответствующего тяжелому отравлению. Введение теофиллина следует немедленно прекратить, а концентрацию как можно быстрее снизить.
Алгоритм лечения острой теофиллиновой передозировки из работы Olson и соавт. с изменениями, включающими очистку пищеварительного тракта у всех пациентов, особенно при неукротимой рвоте.
б) Очистка пищеварительного тракта при отравлении теофиллином. У всех пациентов с подозрением на пероральный прием более 10 мг/кг соединений теофиллина необходимо вызвать рвоту, если только нет таких противопоказаний, как кома, эпилептические судороги или отсутствие рвотного рефлекса. Активированный уголь связывает теофиллин и должен вводиться в дозах 1 г/кг.
Рвота при остром отравлении препаратами пролонгированного действия бывает неукротимой. Это может препятствовать введению активированного угля пациентам с тяжелой интоксикацией. Последний применялся даже для лечения младенцев недельного возраста. В одном из сообщений описано однократное введение 0,6 г/кг (1 г) водной суспензии активированного угля без сорбитола для лечения теофиллиновой интоксикации недоношенного новорожденного на второй день жизни.
Уголь разводили 1:1 стерильной водой, а затем вводили ее каждые 6 ч через назогастральную трубку, чтобы облегчить выведение угольного стула. Это привело к уменьшению периода полужизни теофиллина и клиническому улучшению.
в) Усиление выведения теофиллина:
- Многократное введение активированного угля. Активированный уголь надо вводить неоднократно для связывания лекарства, еще не всосавшегося из кишечника и подвергающегося кишечно-печеночной рециркуляции. Процедуру следует продолжать до полного устранения интоксикации даже после начала гемоперфузии.
Бостонская группа рекомендует ограничить форсированное выведение теофиллина при острой интоксикации и пиковым сывороточным уровнем ниже 555 мкмоль/л (100 мг/л) введением множественных доз активированного угля. Если сывороточный уровень выше или находится в оговоренных пределах, но продолжается неукротимая рвота, следует немедленно приступить к гемоперфузии или гемодиализу.
Чтобы обеспечить эффективность активированного угля, надо использовать противорвотные средства. Пациенты с хронической интоксикацией теофиллином сначала должны получить множественные дозы активированного угля без сорбитола. Гемоперфузия показана всем лицам в возрасте старше 60 лет с пиковой сывороточной концентрацией теофиллина не ниже 167 мкмоль/л (30 мг/л), хотя для лиц из крайних возрастных групп (новорожденных и престарелых) ее проведение сопряжено с известным риском.
- Передозировка препаратов пролонгированного действия. Лучшим средством при острой передозировке таблеток теофиллина пролонгированного действия, а также у младенцев, вероятно, является пероральное введение активированного угля, хотя даже эта процедура может оказаться неэффективной у новорожденных с отсутствующими кишечными шумами или потенциальным риском некротического энтероколита.
Примерно у 25 % пациентов с передозировкой теофиллиновых препаратов пролонгированного действия, несмотря на стандартное лечение путем промывания желудка с последующим введением активированного угля, существует вероятность дальнейшего повышения сывороточной концентрации лекарства. После введения первой дозы активированного угля (50 мг в 150 мл 70 % сорбитола) можно через 4 ч ввести вторую, уже без сорбитола.
Если рвота не купируется противорвотными средствами и не позволяет вводить уголь через назогастральную трубку, пациента парализуют, обеспечивают механическую вентиляцию и после этого возобновляют вливание угольной суспензии.
Измеряемые через каждые 2 ч в течение первых 12—24 ч сывороточные уровни теофиллина служат ориентирами для продолжения терапии.
- Гемоперфузия. Гемоперфузия эффективно увеличивает клиренс теофиллина (1,88 - 5,84 мл/кг в 1 мин) и, судя по клиническим наблюдениям, при наличии показаний является предпочтительным способом форсированного выведения его всосавшейся фракции.
К показаниям для гемоперфузии относятся стойкие эпилептические припадки продолжительностью более 30 мин, упорная гипотензия, рефрактерная к инфузионной и сосудосуживающей терапии; непроходящие аритмии, хроническая передозировка с сывороточным уровнем теофиллина выше 60 мкг/мл и его однократный прием, давший уровень более 100 мкг/мл. При хронической интоксикации гемоперфузию рекомендуют, если:
(1) у здоровых в прочих отношениях пациентов пиковая сывороточная концентрация теофиллина превышает 333 мкмоль/л (66 мкг/мл);
(2) при наличии сердечной или печеночной болезни эта концентрация выше 222 мкмоль/л (44 мкг/мл);
(3) эта концентрация выше 110 мкмоль/л (22 мкг/мл) и у пациента наблюдаются активные эпилептические припадки или аритмия.
Раннее применение гемоперфузии необходимо, если после приема препаратов пролонгированного действия сывороточный уровень теофиллина, соответствующий умеренно токсичному диапазону, быстро растет. Shannon и соавт., изучив случаи острой, хронической и остротерапевтической интоксикации теофиллином, при которой средний пиковый уровень составлял 110 мкг/мл (555 мкмоль/л), сделали вывод, что экстракорпоральная очистка организма (гемоперфузия/гемодиализ), начатая до развития тяжелой клинической картины (эпилептические припадки/аритмии), способна изменить течение болезни.
Вероятно, эффективнее проводить гемоперфузию через активированный уголь, а не через ионообменные смолы, однако она не всегда доступна, не снижает, судя по накопленным данным, смертность и распространенность осложнений на поздней стадии тяжелой интоксикации, а ее профилактическая роль до развития тяжелого состояния еще требует уточнения. Сама гемоперфузия может ухудшить клиническую картину. Если серьезные симптомы (эпилептические припадки, аритмии, гипотензия) исчезают, показаниями к ее окончанию считаются сывороточные уровни теофиллина ниже 60 мкг/мл при острой передозировке и 40 мкг/мл при хронической.
Рекомендации по гемоперфузии в соответствии с Массачусетской системой борьбы с отравлениями включают сывороточные концентрации теофиллина выше 444 мкмоль/(80 мг/л) при острой интоксикации, 222 - 278 мкмоль/л (40 — 50 мг/л) при хронической интоксикации, а также упорные эпилептические припадки или сердечные аритмии вне зависимости от его сывороточного уровня. Все процедуры продолжаются, пока этот уровень не опустится ниже 100 мкмоль/л (20 мг/л).
Точная роль гемоперфузии при отравлении теофиллином еще требует проверки в рандомизированном клиническом испытании. Пациентам необходимо наблюдение по поводу возможности гипотензии, гипокальциемии, тромбоцитопении и геморрагического диатеза. Накопленный опыт не подтверждает профилактической пользы экстракорпоральных процедур, если речь идет только о высоком уровне теофиллина. Во всех таких случаях предпочтение следует отдать более консервативному методу — пероральному введению активированного угля.
Гемоперфузия и гемодиализ, вероятно, показаны только пациентам с непереносимостью пероральных препаратов или тяжелыми клиническими симптомами интоксикации (эпилептическими припадками, серьезными аритмиями).
Гемоперфузия через активированный уголь чревата тромбоцитопений, гипогликемией и осложнениями, связанными с экстракорпоральным кровообращением, например кровотечением, инфекцией, гемолизом и аэроэмболией.
К дополнительным факторам, говорящим в пользу гемоперфузии, относятся пожилой возраст пациентов, особенно если они страдают от хронического обструктивного заболевания легких или печеночной патологии.
- Гемодиализ. Диализ в любой форме менее эффективен, чем гемоперфузия. Перитонеальный диализ помогает при тяжелых отравлениях, когда гемодиализ невозможен. Форсированный диурез неэффективен. Гемодиализ можно назначать при тех же показаниях, что и гемоперфузию, если сама она неосуществима.
Судя по результатам предварительного исследования, гемодиализ с использованием "высокопоточной" синтетической мембраны (полисульфон PS600) и диализатора с широкой диффузионной площадью удаляет теофиллин примерно с такой же скоростью, что и гемоперфузия через активированный уголь, но подготовить к нему больного можно быстрее, метод дешевле, а осложнений меньше. Капиллярный диализатор такого типа Р80 Неmoflow (площадь диффузии 1,8 м2) со скоростью кровотока 250 — 300 мл/мин производится фирмой Fresonius AG (адрес: Bad Homburg, РОВ 1800 D-6380, Бад-Хомбург, Германия).
Для проверки преимуществ этой системы необходимы дальнейшие клинические исследования.
- Обменное переливание крови. Разрозненные сообщения о новорожденных в критическом состоянии наводят на мысль, что при тяжелом отравлении теофиллином новорожденных, которые не могут перенести гемодиализ, гемоперфузию и многократное введение активированного угля (недоношенные или парализованные младенцы), в качестве последнего средства бывает эффективным обменное переливание крови. В иных ситуациях в пользу активированного угля при лечении интоксикации теофиллином недоношенных младенцев говорит больше данных.
- Новорожденные. Передозировки теофиллина из-за его неправильного введения или ошибок при расчете дозы случались при лечении апноэ у новорожденных. К симптомам отравления у них относятся тахикардия, тремор, клонические судороги, рвота, диарея, генерализованные эпилептические припадки и внутричерепные кровоизлияния. Токсичность усиливается в связи с медленным выведением теофиллина у недоношенных младенцев, вероятно, обусловленным незрелостью их оксидазной системы со смешанной функцией.
В результате период его полужизни бывает в 9 раз больше, а клиренс в 7 раз меньше, чем у детей в возрасте 1—4 лет. Гемодиализ и гемоперфузия часто противопоказаны из-за гемодинамической нестабильности, малых размеров туловища больного и опасности, связанной с использованием антикоагулянтов. Множественные дозы активированного угля у новорожденных чреваты повышением риска некротического энтероколита и не всегда применимы из-за рвоты или непроходимости кишечника. Однообъемное обменное переливание крови, описанное в одном из сообщений, привело к снижению уровня теофиллина в плазме на 19 % и выведению из организма 13,5 % его общего количества.
Многообъемные переливания могли бы снизить его уровень еще сильнее, однако клинических контролируемых испытаний не проводилось. Такая процедура оказалась эффективной и при лечении ребенка 1,5 лет с передозировкой теофиллина.
- Полное промывание кишечника. Полное промывание кишечника с успехом применяли при отравлении препаратами теофиллина пролонгированного действия и его обычными пероральными формами. Показанием к процедуре служит быстрое повышение сывороточного уровня лекарства даже после многократного применения активированного угля или экстракорпоральных методов выведения. Активированный уголь может использоваться параллельно промыванию (например, путем его добавки к раствору полиэтиленгликоля из расчета 50 г/л).
В настоящее время рекомендуется вводить невсасывающуюся изотоническую жидкость, содержащую полиэтиленгликоль, через назогастральную трубку со скоростью 1 — 2 л/ч взрослым и 500 мл/ч детям до тех пор, пока отток из прямой кишки не станет прозрачным, а рентгенография брюшной полости не покажет отсутствие рентгеноконтрастных таблеток. Среднее время для достижения такого результата составляет около 4 ч. Однако клинического подтверждения преимуществ полного промывания кишечника по сравнению с использованием одного лишь активированного угля при отравлении пролонгированными теофиллиновыми препаратами нет. Существует также вероятность того, что промывной раствор может извлекать теофиллин из применяемого одновременно с ним активированного угля.
г) Антидоты теофиллина. Препараты, противодействующие всем отрицательным эффектам передозировки теофиллина, не известны. В качестве экспериментального антидота применяют аденозин. Клинических доказательств пользы пиридоксина при индуцированных теофиллином эпилептических припадках нет.
д) Поддерживающая терапия отравления теофиллином:
1. Поддерживающая терапия — важная составляющая лечения, поскольку выздоровление наблюдалось даже при сывороточных уровнях теофиллина, достигающих 204 мкг/мл после его однократного перорального приема.
2. Необходим мониторинг сердечного ритма.
3. Рекомендуется лишь умеренное возмещение потерь внеклеточного калия (5—10 мэкв КCl/ч).
4. При среднем — тяжелом теофиллиновом отравлении проводят мониторинг сывороточных уровней магния, фосфата, кальция и калия, кислотно-щелочного баланса и концентрации теофиллина в крови по крайней мере до тех пор, пока она не достигнет пикового значения.
5. Мониторинг миоглобина в моче и сывороточных уровней креатинина и креатинкиназы нужен для выявления острого некроза скелетных мышц.
6. Стойкая рвота при передозировке теофиллина может препятствовать введению активированного угля. Медленное вливание ондансетрона (8 мг в 100 мл изотонического физраствора) прекратило рвоту у пациента в возрасте 14 лет. Эффективность этого средства (8 мг внутривенно в течение 20 мин) подтверждена еще в 3 случаях. Кроме того, как противорвотные средства полезны метоклопрамид и ранитидин.
7. Дантролен (1 мг/кг за 20 мин, а затем 2 мг/кг в 1 ч в течение 4 ч), по-видимому, помог одному пациенту с тяжелым теофиллиновым отравлением, сопровождавшимся гипертермией и острым некрозом скелетных мышц. Вероятно, исследования дантролена в подобных ситуациях стоит продолжить.
8. Бета-блокаторы (пропранолол, эсмолол) могут способствовать лечению передозировок теофиллина, особенно у неастматиков, но, не исключено, также и у астматиков с тяжелой гипокалиемией или сердечными аритмиями. При опасной для жизни симптоматике и доступности механической вентиляции потенциальная польза их применения перевешивает риск бронхоспазма. Тем не менее неселективные бета-блокаторы астматикам в целом противопоказаны. Предварительные разрозненные данные говорят о том, что эсмолол, относительно кардиоселективный b1-блокатор, быстро купирует индуцированные теофиллином тахикардию и гипотензию.
Внутривенное введение эсмолола включало ударную дозу 500 мкг/кг за 1 мин с последующим непрерывным вливанием 50 мкг/кг в 1 мин. Продолжительная гипотензия при теофиллиновой передозировке для предотвращения серьезных последствий может потребовать более высоких, чем стандартные, доз сосудосуживающих средств. Наджелудочковая и желудочковая аритмии чреваты гемодинамической недостаточностью. Их необходимо устранить согласно стандартным схемам сердечной реанимации.
9. Диазепам и фенобарбитал — лучшие средства купирования вызванных теофиллином эпилептических припадков. Проводят аспирацию и обеспечивают проходимость дыхательных путей. Затем делают капельное внутривенное вливание.
а) Длительность припадка 0 мин. Лечение диазепам 5 — 10 мг внутривенно или лоразепам; можно повторить 1 раз через 10 мин;
б) Длительность припадка 15 мин. Лечение фенобарбитал 10 мг/кг внутривенно;
в) Длительность припадка 45 мин. Лечение тиопенталовая анестезия; может потребоваться парализация.
10. По возможности больного доставляют в больницу, где есть оборудование для гемоперфузии.
11. Лечение острого некроза скелетных мышц и миоглобинурии требует обводнения организма и поддержания высокого уровня диуреза.
е) Критерии для госпитализации. Если сывороточные концентрации теофиллина повышаются, определять их надо каждый час. Dawson и соавт. в Австралии в качестве критериев для госпитализации в отделение интенсивной терапии предложили наличие не менее одного из следующих показателей:
• клиническая картина, соответствующая средней — тяжелой интоксикации;
• концентрация теофиллина выше 50 мг/л (275 мкмоль/л) при остром отравлении;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) при хронической передозировке;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) у пациентов в возрасте младше 6 мес или старше 60 лет;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) у пациентов с хроническим заболеванием.