Теофиллин и бета-агонисты при передозировке вызывают сходные клинические симптомы (рвоту, тахикардию, тремор, возбуждение, расширение кривой пульсового давления, гипотензию) и лабораторные аномалии (гипокалиемию, гипергликемию, лактат-ацидоз). В обоих случаях отмечались гипофосфатемия, гипомагниемия, дыхательный алкалоз, гиперкальциемия и лейкоцитоз, но при теофиллиновых передозировках они встречаются чаще.
Интоксикации низкими дозами теофиллина и бета-агонистов по своим проявлениям сходны.
а) Терапевтическая доза теофиллина. Поддерживающие внутривенные дозы аминофиллина и теофиллина рассчитывают, исходя из безжировой массы тела. Стандартная ударная доза аминофиллина для взрослых составляет 5—6 мг/кг и вводится в течение 20—30 мин.
б) Поддерживающая доза:
Пациенты с пониженным уровнем альбумина (50 % лекарства связывается с белками плазмы) нуждаются в тщательном мониторинге состояния. Доза для новорожденных должна быть значительно ниже рекомендуемой для годовалых детей.
в) Токсичная доза теофиллина. Недоношенный новорожденный в возрасте 5 сут случайно получил 180 мг теофиллина в течение 26 ч по поводу брадикардии. У него развились тахикардия, гипервентиляция, усиленный диурез, возбуждение центральной нервной системы, гипергликемия, за которой последовала продолжительная гипогликемия, и гиперкальциемия. Эпилептических припадков, аритмии и рвоты не наблюдалось. Ребенок выжил.
г) Токсикокинетика теофиллина:
- Распределение. Кажущийся объем распределения относительно постоянен — от 0,2 до 0,7 л/кг (0,5 л/кг в среднем). При терапевтических дозах цирроз печени его увеличивает, а ожирение уменьшает, тогда как возраст, пол, хроническое заболевание легких и курение не оказывают существенного влияния. При терапевтических концентрациях теофиллина в плазме примерно 50 % его связано с белками. У пожилых людей объем распределения несколько меньше, чем у молодых взрослых.
- Выведение. Метабилизация. Соединение 1-метилксантин появляется в гораздо меньших количествах. Основная метаболизация теофиллина у человека осуществляется с участием цитохрома P1А2. У взрослых выводится с мочой в неизмененном виде примерно 10 % его дозы, а у новорожденных — 50 %.
При введении терапевтических доз уровни теофиллина в крови изменяются в соответствии с кинетикой первого порядка, однако при передозировке преобладает смешанная кинетика первого и нулевого (по Михаэлису — Ментену) порядков. Передозировка может обусловить двухфазный характер выведения этого вещества с медленной начальной фазой вследствие либо продолжающегося всасывания, либо насыщения метаболизирующих систем. Почки выводят в неизмененном виде 5—10 % терапевтической дозы.
Факторы, влияющие на метаболизацию. У новорожденных все свойственные взрослым пути метаболизации теофиллина развиты лишь частично. У недоношенных младенцев период его полужизни в 9 раз больше, чем у детей от 1 года до 4 лет, а клиренс в 7 раз ниже, возможно, из-за незрелости оксидазной системы со смешанной функцией. Единственной разницей в путях метаболизации теофиллина между взрослыми и новорожденными является образование у последних кофеина.
У взрослых основные превращения лекарства заключаются в его деметилировании и окислении, поэтому образуется больше метилксантина и метилмочевых кислот, а у недоношенных младенцев возможно также метилирование до кофеина, который сам по себе бывает токсичен. У младенцев выведение теофиллина и его метаболитов происходит медленнее, чем у детей и взрослых. То же самое характерно для фенитоина, фенобарбитала, диазепама, хлорамфеникола и других лекарств, экскретируемых после катаболизации. В отличие от теофиллина и кофеина большинство метаболитов, по-видимому, достигает уровней, свойственных взрослому организму, к месячному возрасту.
- Взаимодействие лекарственных средств. Вероятно, клиренс теофиллина особенно изменчив из-за участия в его превращениях особой формы системы Р450 (CyPIA2), насыщаемого характера путей его метаболизации и/или вследствие того, что 90 % вещества выводится в виде метаболитов. Поэтому клиренс может существенно снижаться или повышаться (обычно примерно на 25 %, но нередко и до 80 %) при одновременном использовании других лекарственных средств.
д) Беременность и лактация при приеме теофиллина. После проведенного в рамках Совместного перинатального проекта Национального института неврологических коммуникационных расстройств и инсультов исследование 59 931 случая беременности был сделан вывод, что применение во время нее теофиллина не связано с повышением риска мертворождений.
Сочетание с воздействием теофиллина некоторых редких сердечно-сосудистых аномалий (мальформаций аорты, двойных выходов правого желудочка, транспозиции крупных артерий, аномальных связей легочных вен, гипоплазии левого желудочка) у подопытных животных и в одном предварительном обзоре по людям наводит на мысль о потенциальной тератогенности этого вещества для сердечно-сосудистой системы чувствительного к нему человеческого плода. В случае пренатальной экспозиции к теофиллину для определения возможных серьезных дефектов сердца плода полезно было бы провести его эхокардиографию. Для подтверждения этих наблюдений требуются дополнительные исследования.
Уровни теофиллина в грудном молоке и крови матери изменяются со сходной кинетикой, а молочно-плазменное отношение составляет 0,67.
Беременность снижает степень связывания теофиллина с белками (11% против 23 %), а также увеличивает его объем распределения (31 л против 37 л) и период полувыведения (262 мин против 389 мин). Однако возрастание клиренса несвязанного лекарства компенсирует эти эффекты.
е) Механизм действия. Теофиллин стимулирует сократимость диафрагмы, очищение мерцательного эпителия и сердечную функцию, снижает давление в легочной артерии и оказывает противовоспалительное действие. Он может ослабить астматические симптомы, облегчить одышку и снизить вероятность ночных приступов астмы, если применяется в рамках терапевтической схемы, включающей также бета-агонисты и кортикостероиды.
