Цитохромы P450 печени в обмене лекарств и отравлении
Подавляющее большинство реакций первой фазы метаболизации катализируется ферментами, называемыми оксидазной системой цитохрома Р450 со смешанной функцией, цитохромами Р450 или просто Р450. Эти ферменты, как считали сначала, сходны с митохондриальными цитохромами; они красные (пигменты) и в определенных условиях максимально поглощают лучи с длиной волны 450 нм. У человека описано более 20 различных Р450-ферментов.
Большинство тех из них, что участвует в метаболизаиии лекарств, по-видимому, кодируется генными семействами CYP1, CYP2 и CYP3. Субстраты для CYP2D6 перечислены в таблице ниже. Следует отметить, что ацетаминофен метаболизируется цитохромами P450IA2 и Р450IIЕ1. Каждое семейство Р450 делят на подсемейства, обозначаемые заглавными буквами, а отдельные Р450-ферменты — арабскими цифрами.
Так, P450IA1 и P450IA2 — индивидуальные ферменты внутри одного семейства и подсемейства Р450, т. е. очень близкие между собой.
Р450 в печени. Многие лекарства, по-видимому, метабол изируются в печени единственной формой Р450, поскольку каждая из них обладает уникальным активным связывающим участком, способным метаболизировать лекарство. Похоже, что в семейство CYP1 у человека входит всего два гена — CYPIA1 и CYP11A2. Постоянно экспрессируется в человеческой печени только один из них — CYP1A2.
Каталитическая активность печеночного Р4501А1 усиливается у пациентов, курящих сигареты или регулярно потребляющих приготовленную на углях пищу. P450IA2 представляет собой гидроксилазу арильных углеводородов, причем именно этот печеночный Р450 лучше всего соответствует ферменту, называвшемуся раньше Р448. P450II — самое крупное известное к настоящему времени семейство человеческих цитохромов Р450.
Человеческий P450IIE индуцируется этанолом и соответствует микросомной этанолокислящей системе (МЭОС). Р450IIЕ1 индуцируется также изониазидом, но не фенобарбиталом. P450IIC и P450IID экспрессируются в печени, но индуцирующие их агенты не выявлены. Гены P450III индуцируются глюкокортикоидами, антиэпилептическими средствами и антибиотиками-макролидами. Р450IIIА4 — основной фермент этой группы, присутствующий в печени взрослых людей. В печени плода основная доля Р450-ферментов соответствует Р450IIIА7. У мужчин печеночная активность семейства P450III выше, чем у мужчин.
Лекарства, служащие субстратами для Р450IIIА, должны метаболизироваться медленнее, если пациент одновременно принимает ингибиторы Р450IIIА, и быстрее при приеме индукторов Р450IIIА.
CYPIID6. Значительное количество лекарств с потенциально сильным ингибирующим действием метаболизируется изоферментом P450IID6. Флуоксетин и его главный метаболит норфлуоксетин являются сильными ингибиторами цитохрома P450IID6 (CYPIID6) и препятствуют печеночной метаболизации им лекарств, что приводит к заметному повышению их уровня в плазме и ассоциированной интоксикации.
Р450 в кишечнике. Р450 присутствуют в клетках кишечных крипт, а их максимальная концентрация наблюдается в энтероцитах вершины ворсинки. Они сосредоточены главным образом в апикальной части зрелого энтероцита, залегая полосой сразу под щеточной каемкой. Основной энтероцитарный Р450 у человека относится к семейству Р45IIIА, а точнее это P450IIIA4.
Энтероцитарный P450IIIA эффективно катализирует первую стадию метаболизма некоторых перорально принимаемых лекарств. Таким образом, большинство липофильных агентов прежде, чем попасть во внутреннюю среду тела, должно пересечь зону с высокой плотностью Р450.
