МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Стоматология:
Стоматология
Анатомия полости рта
Детская и подростковая стоматология
КТ, МРТ, УЗИ полости рта и ЧЛХ
КЛКТ, КТ, рентген в имплантологии
Ортодонтия:
Ортодонтия
Высота окклюзии
Мини-имплантаты
Ортопедия:
Высота окклюзии
Протезирование коронками
Протезирование мостовидными протезами
Реставрация передних зубов
Штифтовые культевые конструкции (ШКК)
Пародонтология:
Пародонтология
Пластическая хирургия десны
Трансплантация кости (костная пластика)
Терапевтическая стоматология:
Терапевтическая стоматология
Реставрация передних зубов
Штифтовые культевые конструкции (ШКК)
Эндодонтия (эндодотическое лечение)
Хирургическая стоматология:
Хирургическая стоматология
Имплантология
Пластическая хирургия десны
Трансплантация кости (костная пластика)
Форум
 

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита

Наследуемость определяется долей фенотипической изменчивости, которая обусловлена генетической изменчивостью. К примеру, члены семьи могут иметь очень разную массу тела, выражаемую также с помощью ИМТ. Эти различия могут быть связаны с различными пищевыми привычками у членов семьи. Тем не менее генетические факторы также способны влиять на ИМТ, независимо от диеты, и могут отличаться у некоторых из членов семьи (Schousboe et al., 2003; Speliotes et al., 2010). Наследственность определяет долю изменчивости фенотипа, которая обусловлена генетической изменчивостью между особями выборки.

Наследственность также всегда специфична для определенной группы населения в одинаковой обстановке. К примеру, если семья характеризуется единообразием в пищевых привычках, наследуемость у них будет выше, чем в случае высокой вариабельности пищевых предпочтений. В контексте гигиены полости рта, у человека, который регулярно осуществляет необходимые гигиенические мероприятия, наследуемость будет выше — по сравнению с человеком, у которого отсутствует такая практика. Табл. 1 демонстрирует широкий диапазон наследуемости в плане системных заболеваний и индивидуальных признаков — начиная от 22% (благополучие) и до >99% (цвет глаз).

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита

а) Наследуемость агрессивного («раннего») пародонтита. Братья и сестры больных JP также часто страдают от пародонтита. Это наблюдение было основано на обследованиях семей, а также на сообщениях о единичных случаях. Самое крупное обследование семей на JP включало 227 пробандов (исходное лицо в рассматриваемой генеалогии) с AgP (Marazita et al., 1994). Из 227 пробандов 104 имели одного родственника первой степени, который был клинически обследован. Анализ сегрегации был проведен в 100 семьях и включал 527 больных и здоровых людей.

Анализ сегрегации (расщепления генов) служит методом формального генетического анализа, используемого для определения того, наследуется фенотип или нет. Он позволяет проверить, насколько схема передачи в человеческих семьях в разных поколениях укладывается в рамки, ожидаемые в соответствии с первым законом распределения Менделя. Этот метод также позволяет определять тип наследования, если генетический фактор оказывает доминирующее или рецессивное воздействие на фенотип. Авторы пришли к выводу, что наиболее вероятный тип наследования в обследованных семьях был аутосомно-доминантным (см. вставку 1) с пенетрантностью каузативных (причинных) генетических факторов около 70%.

Семейная сегрегация случаев подтверждает то обстоятельство, что генетические факторы могут играть важную роль в восприимчивости к пародонтиту, но результаты анализов сегрегации следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они могут также отражать воздействие общих факторов образа жизни, таких как гигиена полости рта, диета и курение. С семьями также могут ассоциироваться некоторые инфекционные агенты. Кроме того, сегрегационным исследованиям в семьях людей препятствуют различные методологические факторы, для которых зачастую не хватает статистической значимости из-за небольшого количества семей, слишком небольших или неполных семей, а также из-за высокой гетерогенности семей.

Предпочтительный альтернативный метод для доказательности генетических факторов в семейной группе — обследование монозиготных (М3) близнецов. Появление близнецов происходит двумя способами. Параллельное оплодотворение двух яйцеклеток двумя различными сперматозоидами приводит к образованию гетерозиготных (ГЗ) близнецов. Эти сравнительно часто встречаемые случаи характеризуются одинаковой генетической связью как братьев, так и сестер. Однако нередко после оплодотворения одной яйцеклетки одним сперматозоидом яйцеклетка делится на две части, в результате чего образуется пара МЗ-близнецов, которые генетически идентичны.

Тяжелые формы пародонтита с ранним началом формы, такие как AgP, при которых генетические факторы существенно влияют на формирование восприимчивости к болезни, имеют сравнительно низкую распространенность среди населения в целом. Вследствие этого очень трудно выделить достаточное количество больных МЗ-близнецов, чтобы статистически достоверно определить соответствие фенотипу заболевания. Тем не менее наиболее убедительным свидетельством генетической детерминированности заболевания служит присутствие одного и того же фенотипа, характерного для этой болезни у обоих близнецов. Можно сравнить степень сходства (конкордантности) М3- и ГЗ-близнецов. К примеру, близнецы конкордантны, когда оба имеют или оба испытывают в чем-либо недостаток в данном фенотипе.

Существует два альтернативных способа оценки конкордантности близнецов. Парная конкордантность отражает вероятность того, что оба близнеца имеют фенотипические признаки заболевания, если у одного из близнецов оно уже диагностировано. Доля конкордантности близнецов выражает вероятность того, что один из близнецов тоже болен, если выявлено заболевание у второго близнеца. Генетики и исследователи близнецов уже давно обсуждали сравнительные достоинства двух методов выражения сходства близнецов. Было показано, что для большинства случаев доля конкордантности — более точный показатель в генетических исследованиях близнецов (McGue, 1992).

Ciancio и соавт. (1969) рассмотрели соответствие состояния пародонта у близнецов, но дизайн исследования и низкая численность выборки (7 М3 и 19 ГЗ пар близнецов в возрасте от 12 до 17 лет) не позволили сделать однозначный вывод о конкордантности частоты ЕОР.

Исследовали парную конкордантность и долю конкордантности для оценки степени совпадения ЕОР у М3- и ГЗ-близнецов (Corey et al., 1993). Информация о болезни пародонта была зарегистрирована для 4908 пар близнецов. Средний возраст на момент постановки диагноза пародонтита у этих близнецов составлял 31 год. В общей сложности у 349 близнецов в анамнезе диагностировано заболевание пародонта у одного или обоих членов пары. В их числе были 116 М3- и 233 ГЗ-близнецов, 70 были конкордантны. Степень конкордантности в истории болезни пародонтитом у М3- и ГЗ-пар близнецов на основе этого исследования приведены в табл. 2.

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита

Степень пробандной конкордантности (доли) показала увеличение риска ЕОР более чем в 2 раза для генетически идентичных МЗ-близнецов по сравнению с ГЗ-близнецами.

Показатель также свидетельствует о том, что во многих случаях факторы, отличные от генетических, играют существенную роль в инициировании этого фенотипа заболевания. Разница в среднем возрасте на момент постановки диагноза для конкордантных пар МЗ-близнецов составляла 1 год, в то время как соответствующая разница у конкордантных пар ГЗ-близнецов составила 5,4 года (информация о возрасте на момент постановки диагноза пародонтита была доступна в отношении обоих у 34 из 70 конкордантных пар близнецов). Это снижение средней разницы в возрасте установления первичного диагноза у МЗ-близнецов также может свидетельствовать о влиянии наследуемых факторов на развитие пародонтита.

Вставка 1. Гены человека, генетические вариации, а также полезные определения. Гены обеспечивают синтез белков с помощью ферментов и сигнальных молекул. В организме человека гены расположены в 23 парах хромосом: 22 парах аутосомных хромосом (аутосом) и 1 паре половых хромосом (гоносом; XX — женщины, XY — мужчины). В каждой паре одна хромосома наследуется от отца и одна от матери. Полный набор хромосом называют геномом. Каждая хромосома содержит длинную дуплексную ДНК. Она состоит из последовательности нуклеотидов, которые химически связаны с помощью сахарофосфатного остова. Нуклеотиды — «строительные блоки» ДНК, состоящие из азотистых оснований. Существует четыре азотистых основания: аденин (А), гуанин (G), цитозин (С) и тимин (Т).

В хромосомах ДНК расположены в двойной спирали: две полинуклеотидные цепи связаны друг с другом посредством водородных связей между азотистыми основаниями. Конъюгация двух одноцепочечных нуклеотидных цепей дополняет друг друга: G — пары только с С, А — пары только с Т; их называют парами оснований. Порядок этих четырех нуклеотидов определяет информацию, закодированную в данной части молекулы ДНК, так же как порядок букв определяет значение слова. Практически каждая клетка в теле содержит полную копию приблизительно 3 млрд (в английской системе единиц 3 биллиона) пар оснований ДНК, составляющих геном [Национальный исследовательский институт генома человека (NHGRI), Национальный институт здоровья (NIH), www.genome.gov]. Генетический код считывается с трех нуклеотидов.

Каждая цепь из трех нуклеотидов (триплет) образует кодон, кодирующий определенную аминокислоту.

Ген обычно состоит из различных частей. Область промотора — специфическая последовательность нуклеотидов выше кодирующей области, которая имеет несомненное значение для регуляции и инициирования транскрипции кодирующей области. Интроны — последовательности небелковых нуклеотидов, окруженные экзонами, которые кодируют последовательность аминокислот белка (рис. 2). Группу известных экзонов в геноме называют экзомом.

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита
Рисунок 2. Схематичное строение гена. Этот ген имеет четыре экзона (желтые полосы), но в действительности гены могут содержать и гораздо больше экзонов. Первый экзон предшествует нетранслируемой области, 5'-UTR (левая красная полоса), а последний экзон следует за другой нетранслируемой областью, З'-UTR (правая красная полоса)

Гены могут быть расшифрованы разными способами, так каждый из 20 000-25 000 генов в геноме человека кодирует в среднем четыре белка (ENCODE-Project-Consortium, 2012). Белки составляют структуры тела (органы и ткани), переносят сигналы между клетками, служат ферментами, которые участвуют в биохимических реакциях. Если клеточная ДНК мутировала, возможны образование атипичного белка или количественные сбои синтеза белков, которые могут нарушить обычные процессы в организме и привести к заболеванию.

Для перевода информации, содержащейся в ДНК, в клеточную функцию, ДНК должна быть переписана в соответствующие молекулы РНК, или транскрипты. Существуют различные виды РНК-транскриптов. Тип, который несет в себе информацию, кодирующую аминокислотную последовательность белков и транскрибируется из экзонов, называют матричной РНК (мРНК), или информационной РНК. Небелковые кодирующие РНК, такие как микро-РНК или длинные некодирующие РНК, в основном принимают участие в регуляции экспрессии генов. Совокупность всех транскриптов, присутствующих в данной клетке, называется транскриптом.

Технологии секвенирования (определения аминокислотной или нуклеотидной последовательности) определяют точный порядок нуклеотидов в цепи ДНК. Международный проект генома человека завершил первый рабочий проект последовательности всего генома человека в 2000 г. (Baltimore, 2001; Venter et al., 2001) и первой высококачественной эталонной последовательности в 2003 г. В мае 2006 г. была опубликована законченная версия высококачественной последовательности всех хромосом человека. Она показала, что >99% геномов любых двух людей идентичны, но различия между отдельными геномами существуют, в среднем различается около одной в каждой 1 200-й паре оснований. Различия в отдельных базах — в настоящее время наиболее распространенный тип генетической изменчивости, известный как SNP.

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита
Рисунок 3. Одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в случайно выбранном сегменте транскрибируемой области гена ANRIL. Два альтернативных нуклеотида (аллели) в этой последовательности изображены красным цветом. Первый аллель распространен у населения Северной Европы, второй встречается реже

В геноме человека регулярно встречается приблизительно 10 млн SNP (рис. 3), а в каждом новом поколении возникает de novo более 30 мутаций на одного человека (Abecasis et al., 2010). Подавляющее большинство известных полиморфизмов перечислено в каталоге общей генетической изменчивости, НарМар, который был сгенерирован проектом НарМар и впервые опубликован в 2005 г. (Международный НарМар-консорциум, 2005). Он описывает характеристики вариантов, где они встречаются в ДНК, и как распределены внутри популяций и между популяциями.

Альтернативные варианты в специфической хромосомной области (локусе) ДНК называют аллелями, а совокупность аллелей в хромосомах человека — генотипом. В природе может существовать два или более аллелей данного локуса и встречаться с различной частотой. Частота минорного аллеля — доля наименее частого аллеля в популяции, которая может варьировать в пределах 0-50%. Варианты с частотой минорного аллеля >5% называют общими вариантами. Если частота минорного аллеля составляет от 1 до 5%, его называют редким вариантом. Генетические варианты с частотой <1% называют мутациями.

Мутация, или генетический вариант, может не иметь последствий или оказывать воздействие от умеренного до сильного. К примеру, если мутация происходит в кодирующей области гена, это может привести к замещению аминокислоты и, следовательно, изменить структуру белка, которая изменит его функции (не синонимы SNP). Если такая мутация происходит в регуляторной области гена (например, промотор или энхансер, т.е. небольшой участок ДНК, который после связывания с ним факторов транскрипции стимулирует транскрипцию с основных промоторов гена или группы генов), она может изменить уровень экспрессии этого гена. Соответственно генотипические различия между людьми могут способствовать фенотипической изменчивости, называемой генетической дисперсией. Силу, с которой генетический вариант влияет на восприимчивость к заболеванию, определяют как относительный риск генотипа — соотношение риска заболевания между людьми с использованием и без использования генотипа. Соотношение 1:1 приравнивается к увеличению риска на 1 0% и часто выражается как ОШ.

Тем не менее носительство генетического варианта, или мутации, не всегда приводит к заболеванию: только у части людей с мутацией или вариантом риска разовьется болезнь. Эту часть (долю) описывают как пенетрантность. Тяжесть заболевания у людей, имеющих риск или развившееся заболевание, описывают как экспрессивность варианта.

Несмотря на существование многих генетических вариантов, только часть генотипических различий способствует фенотипической изменчивости. В большинстве случаев неизвестно, где в хромосомах расположены причинные варианты и как они взаимодействуют. Тестирование всех, исчисляемых несколькими миллионами простых и редких SNP в хромосомах человека слишком дорого. Варианты, которые находятся рядом друг с другом, как правило, наследуются вместе. К примеру, люди, имеющие А, а не G в определенном месте в хромосоме, могут иметь идентичные генетические варианты в других полиморфизмах в хромосомной области, окружающей А. Это неслучайная связь между аллелями в разных локусах называется неравновесием по сцеплению, а области связанных вариантов — гаплотипами (www.hapmap.ncbi.nlm.nih.gov). Определение идентичности общего SNP на гаплотип, TerSNP, однозначно идентифицирует все другие варианты, связанные с тем же гаплотипом. Определение тегов SNP человека — процесс, известный как генотипирование, позволяющий определить гаплотипы в хромосомах. Если пациенты с одинаковым заболеванием, как правило, разделяют особый гаплотип, варианты, вносящие вклад в развитие болезни, могут быть в пределах или вблизи этого гаплотипа.

Количество SNP-тегов, которые содержат большую часть информации о моделях генетической изменчивости генома, оценивают в 300-600 тыс., что намного меньше, чем 10 млн общих SNP, и намного дешевле оценки генотипа. Таким образом, информация из НарМар играет важную роль в картировании вариантов, способствующих заболеванию.

б) Наследуемость хронического пародонтита. В нескольких исследованиях среди близнецов оценивали наследственность в отношении пародонтита у взрослых, почти во всех отмечен наследственный характер хронического пародонтита (Corey et al., 1993; Michalowicz et al., 1991; Michalowicz, 1994; Michalowicz et al., 2000). Одно из первых исследований включало 110 пар взрослых близнецов (средний возраст 40,3 года), в том числе 63 пары М3- и 33 пары ГЗ-близнецов, воспитанных вместе, и 14 пар М3 воспитанных порознь. Были рассмотрены глубина зондирования, клиническая утрата прикрепления тканей, гингивит и зубной налет. В результате установлено, что 38-82% дисперсии этих параметров можно отнести к генетическим факторам (Michalowicz et al., 1991). В другом исследовании популяции близнецов на базе 117 пар (Michalowicz et al., 2000) оценивали наследуемость генетической и экологической вариативности хронического пародонтита и гингивита.

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита

Показано, что исследуемые МЗ-близнецы (64 пары) были более похожи, чем ГЗ-близнецы (53 пары), по показателям утраты прикрепления тканей и глубины зондирования, отмечено также статистически значимое генетическое отклонение по тяжести и степени заболевания. Наследуемость оценена в -50%, что неизменно сопровождалось ковариантными поправками на курение, гигиену полости рта, возраст и пол (табл. 3). Следует отметить, что данное исследование не выявило никаких признаков наследуемости гингивита и отнесло этот фенотип заболевания к типу, полностью определяемому образом жизни, включающим гигиену полости рта и курение. В этом исследовании также выясняли, варьировала ли конкордантность близнецов в зависимости от пола.

Можно предположить, что гендерные различия определяют дифференциальные физиологические факторы, вызванные различными гормональными, метаболическими и иммунологическими средами, а также образом жизни и, возможно, влияют на восприимчивость к болезни и ее прогрессирование. Тем не менее существенной корреляции между мужчинами и женщинами у МЗ-близнецов не выявлено. Это свидетельствует о том, что потенциальные гендер-специфичные генетические факторы не могут вносить вклад в наследуемость пародонтита (рис. 4).

Наследуемость агрессивного и хронического пародонтита
Рисунок 4. Внутригрупповые корреляции у близнецов по утрате прикрепления тканей в подгруппах разного пола и расы. Монозиготные (МЗ) корреляции удивительно стабильны в подгруппах. Однако гетеродизиготные (ГЗ) корреляции варьируют в зависимости от пола. Как указано Michalowicz et al. (2000), это изменение может отражать ошибки выборки или с меньшей вероятностью гендерно-специфичные генетические эффекты ГЗ-близнецов. М3 — 82 женщины и 46 мужчин; ГЗ — 64 женщины и 42 мужчины.

- Также рекомендуем "Гены влияющие на риск развития пародонтита"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.11.2022

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.