Механизм передачи зубной боли как второй этап ее восприятия
а) Медуллярный дорсальный рог. После активации периферических ноцицепторов нервные импульсы в виде потенциалов действия передают информацию об интенсивности (зашифрована частотой разрядов), характере (зашифрована типом активированных нейронов) и временных особенностях (зашифрованы началом, длительностью и окончанием деполяризации) периферических раздражителей в ЦНС.
В болевой системе тройничного нерва эти потенциалы действия передаются в тригеминальный ядерный комплекс спинномозгового пути, расположенный в продолговатом мозге. В этом комплексе обнаруживаются 3 отдельных подъядра. В соответствии с их анатомическим положением они называются оральным, интерполярным и каудальным (см. рис. ниже). Несмотря на то что наиболее ростральные подъядра (оральное и интерполярное) принимают часть ноцицептивной информации от тканей полости рта, наибольшую часть принимает уровень каудального подъядра.
Схематичное изображение пути передачи ноцицептивной информации из орофациальной области. Болевая система тройничного нерва представляет собой комплексную многоуровневую систему, которая начинается с обнаружения на периферии разрушающих ткани раздражителей, передачу полученных данных на уровень спинномозгового пути и заключительное восприятие того, что ощущается как боль в коре головного мозга. Растет понимание концепции, что когда на периферии обнаружен патологический стимул, то существует вероятность значительной модификации передаваемой информации до окончательного ее восприятия
Благодаря его организации, аналогичной дорсальному рогу спинного мозга (который принимает ноцицептивные сигналы из соматосенсорной системы), каудальное подъядро было названо медуллярным дорсальным рогом.
б) Составные части медуллярного дорсального рога. Медуллярный дорсальный рог передает информацию в высшие центры головного мозга и служит местом наиболее мощной передачи сигналов из первичных афферентных чувствительных нервных волокон. Выходной сигнал из этой области может быть увеличен (гипералгезия), уменьшен (аналгезия) или неверно истолкован (иррадиирующая боль). Понимание функциональных компонентов, вовлеченных в подобную передачу, не только помогает объяснить некоторые из этих клинических феноменов, но еще позволяет оценить потенциальные терапевтические направления, что и является предметом исследования в настоящее время.
Функциональные компоненты включают центральные терминали первичных ноцицепторов (афференты А-S- и С-волокон), проекционные нейроны II порядка, вставочные нейроны, терминали нисходящих нейронов и клетки глии (обзор см.: Hargreaves).
Первичные афферентные волокна (тела клеток которых расположены в тройничном узле) передают сигналы в проекционные нейроны посредством высвобождения таких нейромедиаторов, как возбуждающая аминокислота глутамат и нейропептид субстанция Р. Рецепторы данных нейромедиаторов обнаружены на постсинаптических мембранах и включают NMDA-рецептор и рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (АМРА) класса рецепторов глутамата и класс нейрокинина-1 (NK1) рецепторов субстанции Р. Показано, что антагонисты этих рецепторов уменьшают гипералгезию в исследованиях на животных.
В ходе клинических испытаний с применением оральной хирургии у людей антагонист каината и АМРА, LY293558, проявил антигипералгези-ческие свойства.
Антагонисты NK1 продемонстрировали многообещающие результаты в исследованиях на животных, но в целом они показали ограниченную аналгетическую эффективность у людей.
Тела нейронов II порядка (проекционных нейронов) в болевой системе тройничного нерва выявлены в медуллярном дорсальном роге; их отростки пересекают срединную линию и направляются к таламусу через тригеминоталамический путь (рис. нижн). Из таламуса нейроны III порядка передают информацию в кору мозга через таламокортикальный путь. Когда сигналы достигли коры, информация может быть воспринята как боль. Существуют свидетельства того, что иррадиирующая боль обусловлена конвергенцией афферентной информации из различных зон в одни и те же проекционные нейроны.
Схематичное изображение восприятия и модуляции орофациальной боли. Активация первичных афферентных волокон (в данном примере от воспаленного моляра верхней челюсти] ведет к запуску ноцицептивного сигнала, который проводится через синапс в каудальное подьядро тригеминального спинномозгового ядра. Нейрон II порядка проецируется в таламус; затем информация передается в кору. Большая часть передачи ноцицептивной информации может возникнуть на уровне медуллярного дорсального рога. Вставка изображает типичный широкий динамический диапазон (wide dynamic range, WDR] проекционного нейрона и его отношения с другими компонентами медуллярного дорсального рога. Первичные афферентные волокна высвобождают возбуждающую аминокислоту глутамат, которая связывается и активирует АМРА- или NMDA-рецепторы, а также субстанцию Р, которая активирует рецепторы NK-1 на WDR-нейроне или возбуждающих вставочных нейронах. Нисходящие волокна от голубого пятна (LC) и крупное ядро шва (NRM) секретируют серотонин (5НТ) и норадреналин (NE) соответственно, которые тормозят передачу. Высвобождение γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), аминокислоты глицина и таких эндогенных опиоидных пептидов, как мет-энкефалин (M-ENK), также тормозят передачу ноцицептивной информации. Проекционные нейроны могут обладать аутокринным и паракринным влиянием посредством синтеза и выделения простагландинов (ПГ) и оксида азота (NO) с помощью действия циклооксигеназы (ЦОГ) и NO-синтазы (NOS) соответственно. Глиальные клетки могут регулировать ноцицептивную передачу путем выделения таких цитокинов, как фактор некроза опухоли а и интерлейкина-1β (IL-1β). Знак «+» указывает на возбуждающее действие, тогда как знак «-» указывает на ингибирующий эффект
Приблизительно 50% нейронов каудального подъядра, согласно оценкам, принимают конвергенцию сенсорной информации из кожных и глубоких структур. В одном исследовании на кошке отдельный нейрон каудального ядра принимал информацию от чувствительных нейронов, иннервирующих роговицу, кожу в области верхней челюсти, премоляр верхней челюсти и нижнечелюстной клык и премоляр на одной стороне. Оральное и интерполярное подъядра также принимают конвергирующую информацию от орофациальных и мышечных афферентов. Это объясняет данные клинических наблюдений за пациентами, которые воспринимают боль в конкретном зубе, происходящую на самом деле от другого зуба или образования. В подобных случаях обезболивание зуба, на который указывает пациент, не будет приносить никакого облегчения.
Однако если анестетик селективно вводится в предполагаемый первичный источник боли, ощущение дискомфорта у пациента значительно снижается. Таким же образом, если источник воспринимаемой зубной боли располагался в жевательной мышце, пальпация этой мышцы будет усугублять боль.
В медуллярном дорсальном роге локальная цепь вставочных нейронов имеет возможность влиять на передачу ноцицептивной информации из первичных афферентов к проекционным нейронам. В зависимости от высвобождаемого нейромедиатора эти нейроны способны увеличивать или уменьшать сигнал. Как правило, возбуждающие вставочные нейроны высвобождают глутамат или субстанцию Р, тогда как тормозные вставочные нейроны выделяют аминокислоту глицин или γ-аминомасляную кислоту (ГАМК).
Терминали нейронов, нисходящие из таких структур головного мозга, как голубое пятно и крупное ядро шва, имеют склонность к торможению ноцицептивной передачи на уровне медуллярного дорсального рога. Эти терминали высвобождают действующие на нейроны различные вещества, включающие эндогенные опиодные пептиды. Эндогенные опиодные пептиды имеют такое же трехмерное строение, как многие другие экзогенные опиаты, от которых происходит их название, выделяются в ответ на ноцицептивный раздражитель и подавляют болевую систему. По-видимому, эндогенные опиодные пептиды частично отвечают за эффект плацебо, наблюдаемый в контролируемых исследованиях болевой системы, поскольку этот эффект может быть подавлен введением опиоидного антагониста, налоксона.
Заключительным компонентом комплекса медуллярного дорсального рога, который будет рассмотрен, является популяция глиальных клеток. Гистологические исследования указывают на то, что они выполняют только поддерживающую функцию, но в настоящий момент обнаружено, что они играют важную роль в системе передачи боли. После передачи ноцицептивного сигнала из первичных афферентов глия высвобождает такие цитокины, как ФНО-α и IL-1, а также некоторые ПГ, которые могут облегчать деятельность проекционных нейронов. Было показано, что глиальные модулирующие агенты эффективны в экспериментальных моделях невропатической боли, и НПВП потенциально могут частично реализовывать свой аналгезирующий механизм на этом уровне.
в) Центральная сенсибилизация. Центральная сенсибилизация может быть определена как повышение ответной реакции центральных ноцицептивных нейронов на периферическую стимуляцию, которая возникает в дополнение к периферической сенсибилизации первичных афферентных ноцицепторов. Предполагается, что центральная сенсибилизация является главной причиной гипералгезии и аллодинии. Клинические испытания рассматривают центральную сенсибилизацию у пациентов с болевым синдромом, обусловленным необратимым пульпитом. В одном исследовании с участием около 1000 пациентов у 57% из них с необратимым пульпитом была отмечена механическая аллодиния (болевая реакция на перкуссию). По-видимому, это возникает по крайней мере частично вследствие центральной сенсибилизации, и как ипсилатеральный (пульпитный) зуб, так и контралатеральный (нормальный) зуб проявляли признаки механической аллодинии на преобразователь силы.
Таким образом, центральная сенсибилизация принимает участие в распространении эндодонтической боли, и применение в клинической практике преобразователя силы сжатия зубов может стать новым методом для диагностики механизмов боли.
Различные исследования пролили свет на молекулярные механизмы, задействованные в центральной сенсибилизации (обзор см.: Cousins и Power и Hargreaves), но в целом процесс инициируется потоком ноцицептивных импульсов от периферических С-волокон. Сила и длительность боли перед эндодонтическим вмешательством приводилась в некоторых исследованиях как фактор, позволяющий предсказать постоперационную эндодонтическую боль, это происходит, вероятно, из-за пролонгированной и интенсивной передачи информации от С-ноцицепторов. Сокращение данного потока импульсов должно ограничивать появление центральной сенсибилизации и развитие более продолжительной боли после повреждения тканей (включая хирургические и нехирургические эндодонтические манипуляции). Использование длительно действующих местных анестетиков после тонзиллэктомии и удаления третьего моляра, как показали исследования, уменьшает боль на более длительный промежуток времени, чем длится периферическое обезболивание тканей.
Уменьшение химических медиаторов воспаления на уровне медуллярного дорсального рога также будет приводить к сокращению сенсибилизации нейронов II порядка. Понижающийся синтез провоспалительных ПГ, цитокинов, оксида азота или использование препаратов, блокирующих рецепторы этих веществ, вероятно, станут точкой приложения фармакотерапии в будущем. Например, действие воспалительных агентов на пульпу верхнечелюстных моляров крысы приводит к расширению рецепторного поля Аβ-тактильных рецепторов на лице. Данный процесс можно блокировать премедикацией с использованием антагониста глутаматного NMDA-рецептора, это указывает на то, что подобные центрально действующие препараты могут с высокой эффективностью использоваться для лечения одонтогенной боли. Проведено аналогичное исследование, изучающее роль синтеза оксида азота на уровне каудального подъядра в развитии тактильной гиперчувствительности после повреждения зуба. Сокращение уровня синтазы оксида азота также может служить защитой от центральной сенсибилизации.
г) Восприятие: от таламуса к коре. Заключительный анатомический шаг в пути тригеминальной боли опирается на нейроны, покидающие таламус и идущие к коре головного мозга (см. рис. выше). Пациент фактически воспринимает раздражитель как болевой именно на уровне коры. Интересно отметить (но, вероятно, не является удивительным для опытного клинициста), что непропорционально большая часть чувствительной коры у людей получает информацию от орофациальных областей.
Становится все более очевидным, что процессы восприятия более высокого порядка (т.е. корковые) оказывают сильное влияние на конечный характер боли, испытываемой пациентом (обзор см.: Yaksh). Воспоминания о предыдущих болевых эпизодах формируют структуру, с помощью которой оцениваются аналогичные новые ситуации и которая служит для формирования ответа пациента на данный раздражитель. Было показано, что в сфере стоматологии уровень тревожности пациента во время лечения влияет не только на реакцию пациента на боль, испытываемую во время лечения, но и на склонность пациента вспоминать произошедшее с ним как болезненное или неприятное даже спустя 18 мес после лечения. Врач должен сделать все возможное для снижения уровня тревожности пациента перед началом эндодонтического лечения. Один из простых методов подготовки пациентов — предоставление им положительной письменной информации о контроле боли во время эндодонтического лечения.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях пациентам выдавались 1 или 5 информационных параграфов для прочтения перед эндодонтическим лечением. Пациенты заполняли опросники после лечения, которые оценивали уровень их беспокойства и страха на стоматологическом приеме. Субъекты, получившие положительную информацию, продемонстрировали меньшую боязнь боли во время эндодонтического терапевтического лечения. Наряду с позитивным и заботливым отношением, фармакологическое вмешательство может помочь уменьшить тревожность. Показано, что Азота закись эффективна в стоматологической практике, но может мешать проведению рентгенографии во время эндодонтического лечения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях на пациентах, подвергающихся удалению ретинированных третьих моляров, пероральный прием 0,25 мг триазолама (бензодиазепин) обеспечивал снижение уровня тревоги, сопоставимое с внутривенным введением диазепама, титрованного до типичного клинического эффекта.
Естественно, что пациент, получивший подобные препараты, должен быть транспортирован в стоматологический кабинет и обратно, и должны быть учтены возможные лекарственные взаимодействия с другими центрально действующими препаратами, такими как опиоиды, барбитураты и спирт. Одно из взаимодействий, которое должно быть учтено, это способность грейпфрутового сока пролонгировать период полувыведения триазолама. Было показано, что фуранокумарины грейпфрутового сока ингибируют цитохром Р450 3А4, который является ферментом, отвечающим за метаболизм триазолама в печени. Пациентам следует рекомендовать не принимать триазолам перорально с грейпфрутовым соком.
