Механизмы действия противовоспалительных лечебных препаратов.
Как видно из вышеизложенного, воспаление возникает как защитная реакция организма, направленная на элиминацию патогенного агента или иного причинного антигена. Однако механизмы воспаления легко превращаются из защитных в повреждающие в случае чрезмерной активации воспалительных клеток и неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов. В клинике при лечении воспалительных заболеваний легких и бронхов наряду с антибактериальными препаратами приходится использовать разные средства противовоспалительной терапии с целью подавления или ограничения чрезмерной активации воспалительных клеток и продукции медиаторов воспаления.
Исходя из приведенного выше анализа роли и участия отдельных воспалительных клеток и их продуктов в патогенезе воспалительных реакций, можно представить себе возможные механизмы действия противовоспалительных препаратов:
- ингибиция лейкопоэза или отдельных процессов пролиферации или дифференцировки гранулоцитов, моноцитов или лимфоцитов;
- ингибиция процессов рекрутирования воспалительных клеток из кровяного русла в очаг воспаления, адгезии лейкоцитов к эндотелию и их трансмиграции;
- ингибиция функциональной активности воспалительных клеток, лимфоцитов;
- ингибиция продукции и секреции провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления;
- стимуляция продукции и секреции противовоспалительных цитокинов;
- блокирование цитокиновых рецепторов, рецепторов медиаторов воспаления или угнетение их экспрессии, ингибиция передачи сигнала от рецептора к ядру клетки, нарушение функций факторов транскрипции;
- связывание и выведение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления;
- модуляция процессов метаболизма соединительной ткани.
Наиболее популярными противовоспалительными препаратами являются кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID).
Глюкокортикостероиды доказали свою высокую эффективность против любого типа воспаления независимо от его причины. Противовоспалительные кортикостероиды (кортизол и его синтетические аналоги, например преднизолон, дексаметазон) угнетают и ранние, и поздние проявления воспаления. Они способны резко ограничивать такие проявления воспаления как: расширение сосудов, отек, приток нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления, что одновременно является причиной снижения противоинфекционной защиты организма под влиянием кортикостероидов. В отношении нейтрофилов снижение их выхода в очаг воспаления сочетается с повышением их выхода из костного мозга в кровь, чем объясняется характерный для действия кортикостероидов нейтрофильный лейкоцитоз.
В отличие от этого, корткостероиды угнетают продукцию моноцитов и их выход из костного мозга в кровь, вызывая моноцитопению. Кортикостероиды ингибируют не только продукцию и рекрутирование воспалительных клеток, но и их функции. В частности, снижается антибактериальная активность фагоцитов, секреция ими нейтральных протеаз. Одновременно снижается активность фибробластов в выработке коллагена и мукополисахарида.
В отличие от мышиных человеческие лимфоциты устойчивы к лимфолизису под влиянием кортикостероидов, но последние снижают пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и антигены, что, по всей вероятности, связано с ингибицией синтеза IL-2 - фактора роста Т-лимфоцитов. Кортикостероиды способны ингибировать синтез и других цитокинов: IFNs, IL-1, IL-12, TNF-a, а также простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, гистамина, PAF, фосфолипаз, нитроксидных радикалов. Кортикостероиды угнетают и процессы рекрутирования лимфоцитов в очаг иммунного воспаления ГЗТ. Активация макрофагов в очаге ГЗТ резко снижается не только в результате ингибиции синтеза активирующих цитокинов (IFNy, IL-2, TNF-a), но и в результате снижения экспрессии рецепторов этих цитокинов и, соответственно, снижения чувствительности макрофагов к действию цитокинов. Местное применение кортикостероидов ведет к почти полному исчезновению резидентных дендритных клеток, очевидно, в связи с индукцией апоптоза.
Глюкокортикостероиды действуют на клетки через специфические высоко-аффинные внутриклеточные рецепторы. До взаимодействия с гормоном его рецептор находится в клетке в виде комплекса с белком теплового шока (HSP90). Кортикостероид свободно проникает в клетку и в цитозоле связывается со своим рецептором, что ведет к диссоциации его комплекса с HSP90. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор транслоцируется к ядру клетки. Благодаря наличию высокоаффинных участков происходит его связывание со специфическими регуляторными секвенциями определенных генов с последующим повышением или снижением их экспрессии. Действие кортикостероидов всегда опосредовано через влияние на процессы транскрипции тРНК и синтеза белков. Для противовоспалительных эффектов кортикостероидов наиболее существенна их способность угнетать синтез провоспалительных цитокинов, простагландинов, клеточных фосфолипаз и адгезионных молекул.
Кортикостероиды могут таким образом ингибировать секрецию цитокинов (IL-1, TNF-a) моноцитами, или ингибировать ответ Т-лимфоцитов на IL-1. Непосредственное действие кортикостероидов на Т-лимфоциты проявляется в супрессии формирования тРНК для IL-2 и IFNy. Путем регуляции экспрессии генов цитокинов кортикостероиды могут модулировать эффекторные функции Т-лимфоцитов.
