Атопические заболевания связаны с продукцией необычных иммуноглобулинов класса IgE, для которых характерна способность прочно связываться с высокоаффинными FceRI на мембранах тучных клеток и базофилов. Реакция антигена с IgE на поверхности клеток ведет к их дегрануляции с высвобождением биологически активных молекул, среди которых преобладают медиаторы воспаления. Немедленным следствием связывания антигена с фиксированными на клетках антителами класса IgE является секреция пресинтезированных вазоактивных аминов (гистамина, серотонина), ответственных за развитие ранней фазы атопической реакции, в которой преобладает бронхоспазм.
Более отдаленным последствием активации тучных клеток является запуск продукции метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов) и ряда цитокинов (IL-3, IL-4, IL-5, TNF-a), которые также секретируются тучными клетками и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях. Секретируемые тучными клетками медиаторы и цитокины вызывают приток гранулоцитов (особенно эозинофилов), моноцитов, Т-лимфоцитов к месту проникновения антигена. В связи с этим через 6-12 часов развивается поздняя фаза атопической реакции, при которой доминирует клеточная инфильтрация. Поздняя воспалительная фаза IgE-зависимого ответа в легких или бронхах характеризуется притоком эозинофилов, нейтрофилов и мононуклеаров, рекрутируемых при участии адгезионных молекул ICAM.
Альвеолярные макрофаги, несущие FceRII в значительно большем количестве у больных атопией, могут связывать антиген-специфические IgE и при контакте с. соответствующим антигеном секретировать лизосомные гидролазы и нейтральные протеиназы, обладающие повреждающим действием на ткани. Эозинофилы также могут быть активированы IgE-зависимым путем и приобретают повышенную экспрессию рецепторов для Ig и комплемента, повышенный уровень окислительного метаболизма, повышенную цитотоксичность. Усиленно продуцируемый и секретируемый при атопиях IL-5 стимулирует продукцию и дифференцировку эозинофилов и активирует зрелые эозинофилы. С помощью IL-5 Т-лимфоциты могут контролировать и регулировать опосредованные эозинофилами воспалительные реакции. Эозинофилы, в свою очередь, продуцируют и секретируют медиаторы из гранул (катионные белки) и факторы липидной природы (лейкотриены, PAF), которые могут оказывать повреждающее действие и индуцировать дегрануляцию тучных клеток и базофилов. Вероятно, эозинофилы играют существенную роль в поздней фазе атопических реакций.
В эпителии и под базальной мембраной бронхов людей, погибших от атопических заболеваний легких и бронхов, обнаруживаются скопления эозинофилов. Эозинофилы обнаруживаются и в сгустках мокроты. Эпителиальные клетки бронхов продуцируют фактор роста GM-CSF, который поддерживает выживание эозинофилов, и экспрессируют адгезионные молекулы ICAM-1 для адгезии эозинофилов. Экспрессия адгезионных молекул на эпителии бронхов резко возрастает при воспалении, так как способностью повышать экспрессию адгезионных молекул обладают все провоспалительные цитокины: IFNy, TNF-a, IL-1. Адгезия эозинофилов на активированном эпителии бронхов ведет к усилению их дегрануляции. Секретируемые при этом катионные белки могут способствовать дальнейшему повышению экспрессии адгезионных молекул на клетках респираторного эпителия. Все это может способствовать повреждению респираторного эпителия. Другим характерным признаком хронического атопического воспаления является повышенный уровень IL-8 в периферической крови, который коррелирует с уровнем катионного белка эозинофилов.
Тучные клетки при атопиях содержат в гранулах повышенное количество цитокинов (TNF-ct, IL-4, IL-5, IL-6), которые выбрасываются ими в результате IgE-зависимой активации. Секретируемые тучными клетками TNF-a и IL-4 также участвуют в регуляции экспрессии молекул адгезии, ответственных за избирательную адгезию эозинофилов. Способность тучных клеток к длительной продукции целой панели цитокинов (TNF-a, IL-4, IL-5, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF) объясняет случаи длительного поддержания поздней фазы атопического воспаления и его хронизации. При этом тучные клетки могут служить источником ТН2 -цитокинов IL-4 и IL-5. IL-4 и IL-5 -продуцирующие тучные клетки выявляются в назальной слизи через 24 часа после контакта с аллергеном. Такие же тучные клетки обнаруживаются в БАЛ и биоптатах легких больных атопиями.
При IgE-зависимом воспалении инфильтрация легких или бронхов нейтрофилами контролируется уровнем TNF-a, который продуцируется и секретируется тучными клетками. Тучные клетки секретируют TNF-a, который усиливает экспрессию адгезионных молекул на эндотелии местных сосудов и стимулирует секрецию эндотелиальными клетками других цитокинов, в том числе хемокинов (IL-8) - хемоаттрактантов для нейтрофилов. Этим обеспечивается рекрутирование лейкоцитов в очаг воспаления, где идет продукция дополнительных цитокинов, повышающих проницаемость сосудов.
При атопии аллерген-специфический воспалительный ответ разыгрывается в слизистой бронхов. Т-лимфоциты играют центральную роль в поддержании продукции IgE и в модуляции воспалительного процесса при реакциях гиперчувствительности анафилактического типа. В респираторном тракте больных атопией в результате селекции и рекрутирования скапливается повышенное количество аллерген-специфических Т-клеток, несущих соответствующие TCR. Наблюдается олигоклональная экспансия бронхоальвеолярных Т-клеток, которая может быть выявлена в составе клеток БАЛ в ответ на провокацию специфическим аллергеном. Эти клетки характеризуются ТН2-фенотипом, являются продуцентами IL-4. В бронхоальвеолярных лаважах от больных с атопическими заболеваниями легких и бронхов нередко обнаруживаются IL-4-продуцирующие лимфоциты (ТН2), выявляются цитокины IL-4 и IL-10. Источником IL-10 могут быть альвеолярные макрофаги. Усиленная экспрессия IL-10 при атопиях способствует усилению гуморального иммунного ответа и угнетению клеточного иммунного ответа. У таких больных отмечена пониженная продукция IFNy мононуклеа-рами крови.
При атопическом воспалении слизистых респираторного тракта повреждения эпителия и разная степень стромального фиброза наблюдаются на фоне инфильтрации слизистой эозинофилами, среди которых высока доля клеток, продуцирующих TNF-a. Продукция и секреция TNF является одним из механизмов, с помощью которого эозинофилы участвуют в мукозном воспалении, в повреждении клеток эпителия и эндотелия при хронических воспалительных процессах воздухоносных путей. Эозинофилы, рекрутированные под влиянием хемоаттрактантов (MIP-la, RANTES), активированные в перибронхиальных пространствах, начинают продуцировать цитокины IL-1, TGF(3, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, МСР-1. Эозинофилы являются основными легочными лейкоцитами, ответственными за повреждение слизистой бронхов и их обструкцию. Инфильтрацию эозинофилами при атопиях можно расценивать как фактор повреждения. Катионный белок гранул эозинофилов в сочетании с провоспалительными цитокинами IL-1 и TGFp стимулирует легочные фибробласты к продукции IL-6. Стимулирующее действие не распространяется на другие свойства фибробластов: продукция GM-CSF и коллагена 1 типа не меняется.
Усиленная продукция провоспалительного цитокина IL-6 может играть патогенетическую роль при воспалениях респираторного тракта с участием эозинофилов.
Альвеолярные макрофаги, активированные под влиянием TNF-a или IL-4 при атопическом воспалении, способны продуцировать особый цитокин - фактор стволовых клеток (SCF), который является индуктором пролиферации, дифференцировки и активации тучных клеток. Усиление продукции SCF в легких наблюдается через 8 часов после вдыхания аллергена и играет важную роль в развитии последующего воспаления. Он индуцирует активацию тучных клеток. В легких антиген-специфическая дегрануляция тучных клеток ведет к секреции медиаторов ранней фазы, а также провоспалительных цитокинов и хемокинов, участвующих в стимуляции событий поздней фазы, в частности в рекрутировании эозинофилов.
