Острофазный ответ на острую инфекцию бронхов или легких, как и при любой другой локализации инфекции, проявляется быстрым изменением соотношений белков плазмы крови: содержание одних белков нарастает (CRP, сывороточный амилоид А - SAP, а2-макроглобулин - a2MG, фибриноген), других - снижается (альбумин, трансферрин). Это является результатом изменения транскрипции соответствующих генов гепатоцитов под влиянием провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1, TNF-a).
Острофазные белки выполняют разные функции, в том числе - защитные. Так, CRP и SAP могут играть роль опсонинов, усиливающих захват и внутриклеточную гибель бактерий - возбудителей. CRP активирует классический каскад системы комплемента и стимулирует фагоцитирующие клетки. При нормальном уровне концентрации CRP в сыворотке крови человека 1 мкг/мл через 24 часа после начала воспаления этот уровень возрастает в 1000 раз. Недавно показана возможность CRP - опосредованной активации комплемента in vivo с образованием комплексов CRP - комплемент. Такие комплексы могут циркулировать в крови больных, что показано на примере больных септическим шоком. Их патогенетическая значимость еще не изучена.
Недавно была выявлена возможность внепеченочного синтеза CRP, в частности, в легких. Способностью продуцировать CRP обладают активированные альвеолярные макрофаги. Продукция CRP в легких возрастает под влиянием бактериального ЛПС. В легочной ткани CRP выполняет ряд защитных функций: служит галактоза-специфическим рецептором для фагоцитоза, индуцирует синтез цитокинов IL-1, TNF альвеолярными макрофагами, повышает их бактерицидность. Кроме того, возможна роль CRP в качестве одного из компонентов легочного сурфактанта. Этот комплекс липидов и белков лежит на поверхности альвеолярного эпителия и обеспечивает снижение поверхностного натяжения в альвеолах для предупреждения их коллапса при дыхании. CRP способен гидролизовать фосфатидилхолин в составе сурфактанта, изменяя его свойства.
CRP ингибирует адсорбцию сурфактанта и тем самым препятствует осуществлению его защитной роли. При остром воспалении увеличение концентрации CRP в легких может способствовать их повреждению. Вместе с тем, недавно была показана способность CRP и его пептидных фрагментов ингибировать нейтрофильную инфильтрацию при С5а-индуцированном альвеолите за счет ингибиции хемотаксиса нейтрофилов. Введение экзогенного CRP защищало экспериментальных животных от воспалительного повреждения легких. У людей с острым повреждением легких, которое наблюдается при респираторном дистресс-синдроме взрослых, как правило, обнаруживаются высокие уровни CRP в сыворотке крови. Возможно, протективный, противовоспалительный эффект CRP проявляется при наличии в очаге воспаления активных протеаз, необходимых для выщепления его активных фрагментов.
Ингибитор протеиназ a2MG участвует в защите тканей организма от повреждающего действия протеолитических ферментов бактериального и лейкоцитарного происхождения. Повышенный уровень фибриногена в крови проявляется повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), которые склеиваются под действием фибриногена. Показатель СОЭ широко распространен в клинической диагностической практике, его величина коррелирует с уровнями CRP и IL-6 в крови.
Не менее характерным признаком острого воспаления является лейкоцитоз как результат мобилизации лейкоцитов из депо и ускоренного их выхода из костного мозга под влиянием провоспалительных цитокинов: IL-1, TNF-a. Параллельно идет мобилизация лейкоцитов из кровяного русла в очаг острого воспаления. В этом процессе важную роль играют эндотелиальные клетки венул, которые выполняют несколько функций: продуцируют вазодилататорную молекулу - простациклин (PGI2), усиливающий кровоток и доставку лейкоцитов к месту воспаления, экспрессируют адгезионные молекулы для лейкоцитов, продуцируют и секретируют низкомолекулярные провоспалительные цитокины -хемокины (IL-8, МСР-1), усиливающие процессы адгезии и рекрутирования лейкоцитов. Все эти функции эндотелиальных клеток резко повышаются под влиянием провоспалительных цитокинов.
Кроме того, сочетание TNF-a с IFNy вызывает резкое повышение проницаемости сосудистого эндотелия с выходом в очаг воспаления макромолекул (фибриногена) и клеток.
Например, при остром воспалении легких фибриноген плазмы выходит в экстраваскулярное пространство, где активированные моноциты/ макрофаги, экспрессирующие высокую прокоагулянтную активность в форме тканевого фактора и фактора VII, облегчают его конверсию в фибрин. Фибрин не только обеспечивает опорную структуру для воспалительных клеток, но участвует в регуляции их функций. Фибрин задерживает на себе лейкоциты, связываясь с их интегринами (CDllb), что ведет к усилению экспрессии IL-lp и одновременному угнетению экспрессии конкурентного ингибитора этого цитокина IL-1ra, что, в конечном итоге, усиливает провоспалительные эффекты в очаге воспаления. Образование фибринового матрикса характерно именно для раннего воспалительного ответа, так как он является временным белковым матриксом для адгезии и миграции воспалительных клеток.
В дальнейшем его замещают постоянные белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген и фибронектин, которые также участвуют в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов.
После выхода в ткани клетки либо погибают через несколько дней (как нейтрофилы), либо активируются и дифференцируются (как моноциты). Задержка клеток в очаге воспаления может быть связана с повышенной экспрессией на них рецепторов для молекул внеклеточного матрикса. Роль таких рецепторов выполняют интегрины (VLA-4 и VLA-5), которые позволяют лейкоцитам связываться с фибронектином, a VLA-6 опосредует прикрепление к ламинину.
