Повышенное потребление энергии микробами кишечника (микробиотой) как причина ожирения - по руководству США
Ожирение может быть определено как избыточное хранение энергии в виде жировой ткани в связи с несоответствием количества получаемой энергии и расходуемой энергии. Было сделано предположение, что пациенты с ожирением по сравнению с худыми пациентами обладают микробиотой кишечника, которая является более эффективной в высвобождении энергии из поступающей пищи.
Данное предположение подтверждалось рядом исследований, показавших, что стерильные мыши набирали жировые массы и вес после получения микробиоты кишечника от мышей с ожирением. Данный наблюдаемый набор веса можно объяснить несколькими механизмами, связанными с бактериями кишечника, включая микробную ферментацию неперевариваемых пищевых полисахаридов в абсорбируемые моносахариды и образование короткоцепочечных жирных кислот, конвертирующихся в более сложные липиды в печени.
Многочисленные исследования показали, что по сравнению с более худыми однопометниками у мышей с ожирением, вызванным питанием, и у мышей с ожирением, обусловленным генетически, наблюдалось уменьшение количества бактероидов, сопровождавшееся увеличением уровней фирмикутов.
Подцарство Фирмикуты отвечает за выработку бутирата короткоцепочечных жирных кислот. Когда углеводы, белки и пептиды пищи подвергаются бактериальной ферментации в толстой кишке, они образуют короткоцепочечные жирные кислоты. Вместе с образованием короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат, бутират и пропионат, результатом реакции ферментации также являются продукты нагревания и газы, такие как CO2, СН4 и Н2.
Сахаролитические бактерии, находящиеся преимущественно в проксимальном отделе толстой кишки, отвечают за ферментацию углеводов и формирование короткоцепочечных жирных кислот, Н2 и СО2. Протеолитические бактерии отвечают за ферментацию аминокислот и белков и образование короткоцепочечных жирных кислот, Н2, СО2, СН4, аминов и фенолов, все они влияют на скорость образования холестерина.
Бутират в основном используется как источник энергии для эпителиальных клеток толстой кишки, пропионат используется для глюконеогенеза, ацетат — для липогенеза в печени. Короткоцепочечные жирные кислоты также модулируют экспрессию генов и вслепую связываются с GPR, такими как GPR41 (FFAR3) и GPR43 (FFAR2). Данные рецепторы также присутствуют в адипоцитах, эндокринных клетках и эпителиальных клетках. GPR43 часто стимулируется ацетатом, a GPR41 — бутиратом, и оба данных белка активируются пропионатом.
Активация GPR41 в энтероэндокринных клетках приводит к высвобождению PYY, пищеварительных гормонов, которые стимулируют чувство насыщения и снижают потребность в пище. Если GPR41 не активируется, то исследователи наблюдают снижение уровня пептида тирозин-тирозина (PYY), уменьшение липогенеза в печени и снижение захвата энергии из пищевых продуктов. Мыши, у которых имелся дефицит GPR43, имели меньшую массу тела и сниженную резистентность к инсулину; ингибирование GPR43 коррелировало с более высоким уровнем потребления пищи, повышенной температурой тела и большей утилизацией энергии.
Связывание с GPR43 подавляет адипогенез и вызывает более высокую экспрессию ГПП-1, который способствует секреции инсулина. ГПП-1 также влияет на L-клетки, жировую ткань и лептин. При экпрессии GPR41 в жировой ткани он стимулирует высвобождение лептина.
Факторы окружающей среды и двустороннее взаимодействие с системами хозяина формируют микробиом кишечника. Исследования, проведенные в последние десятилетия, показали, что многие факторы окружающей среды, включая рацион питания, воздействие антибактериальных препаратов, число употребляемых калорий и упражнения, могут сильно повлиять на состав микробиома кишечника (как численно, так и функционально). В дополнение к факторам окружающей среды дальнейшее исследование выявило двустороннее взаимодействие между системами органов хозяина и микробиомом кишечника при формировании метаболизма хозяина. ГГН — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Недавнее исследование на мышах изучало связь между метаболизмом энергии и микробиотой как причину развития ожирения. Ученые пришли к выводу о том, что для животных с ожирением забор энергии микробиотой был более характерен и это было обусловлено дефицитом лептина. Лептин, продуцируемый адипоцитами, является гормоном, ответственным за подавление чувства голода. Мыши с измененным геном лептина потребляли большее количество пищи. При трансплантации микробиоты от данных мышей к стерильным мышам у мышей-реципиентов также наблюдался набор массы тела.
В исследованиях на людях, изучавших влияние метаболитов микрофлоры кишечника, пациенты с ожирением получали пропионат, который повышал уровни пептида YY и стимулировал высвобождение ГПП-1. У данных пациентов наблюдался сниженный набор веса и меньшая степень ожирения. GPR43 может стимулировать отложение жира, поскольку исследователи обнаружили, что у мышей с GPR43-/- развивалось ожирение, обусловленное питанием.
В другом исследовании стерильные мыши с GPR41-/-, которым трансплантировали микробиоту, набирали меньший вес по сравнению с их однопометниками дикого типа. Исследователи полагают, что в связи с отсутствием сигнала GPR41 уровни YY в крови были низкими, что усиливало моторику кишечника и уменьшало потребление энергии из поступающей пищи. GPR41 и GPR43 могут регулировать расход энергии в организме хозяина посредством эффектов, обусловленных микрофлорой кишечника.
Джамперц и соавт. провели исследование для изучения связи между потреблением энергии и микрофлорой кишечника у человека. В течение 3 дней у 12 мужчин с ожирением и 9 мужчин с нормальной массой тела применялся рацион питания калорийностью 2400 или 3400 ккал в сутки по методу случайной выборки. Затем у каждого человека был трехдневный период вымывания, в течение которого он употреблял пищу для поддержания веса.
Используя методику пиросеквенирования, исследователи определили бактериальный состав кала субъектов и, используя калориметрическую бомбу, рассчитали число потребляемых калорий и калорий в стуле. Благодаря различиям в количестве потребляемых калорий исследователи быстро установили связь с изменениями вида бактерий в микрофлоре кишечника. При рационе 2400 или 3400 ккал в сутки результаты показали увеличение количества фирмикутов и уменьшение количества бактероидов.
У худых субъектов исследователи выявили отрицательную корреляцию с пропорциональными изменениями количества фирмикутов и положительную корреляцию для пропорциональных изменений бактероидов. В конце исследования ученые пришли к выводу о наличии вероятного влияния микробиоты кишечника на потребление энергии, поскольку наблюдалось 20% уменьшение количества бактероидов и 20% увеличение количества фирмикутов при потреблении энергии хозяином в размере 150 ккал.
