Микробы кишечника (микробиом) как причина неспецифического воспаления при ожирении - по руководству США
Ожирение связано с неспецифическим воспалением, участвующем в прогрессировании инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Хотя причина развития воспаления данного типа неизвестна, многие исследователи предполагают, что это обусловлено преобладанием липополисахаридов (ЛПС) в крови, источником которых является мембрана клетки грамотрицательных бактерий. Данная гипотеза подтверждается следующими доказательствами:
1) ЛПС крепятся к комплексу толл-подобного рецептора 4 CD14 на поверхности иммунных клеток и стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов;
2) лизис грамотрицательных бактерий вызывает непрерывное образование ЛПС, которые транспортируются в капилляры кишечника посредством толл-подобного рецептора 4;
3) ЛПС перемещаются из кишечника посредством хиломикронов, которые формируются из эпителиальных клеток в связи с большим потреблением жиров.
В исследовании, где у мышей применялась диета с высоким содержанием жиров в течение 2-4 нед, Кани и соавт. выявили повышенные уровни ЛПС и сформулировали термин «метаболическая эндотоксемия», которую они описали как повышение уровней циркулирующих ЛПС. Они также провели исследование, в котором мышам постоянно вводились ЛПС, и установили, что у мышей развивались симптомы, подобные фенотипу, характерному при применении диеты с высоким содержанием жиров, такие как стеатоз, гипергликемия, увеличение массы тела, инсулинорезистентность и инвазия макрофагами жировой ткани.
Когда ученые брали мышей с заблокированным геном CD-14 (рецептор ЛПС) и вводили им ЛПС или применяли у них диету с высоким содержанием жиров, мыши были защищены от метаболических заболеваний, которые могли бы быть вызваны инфузией ЛПС или употреблением большого количества жиров.
Данные результаты подтверждаются другими исследованиями у животных, которые установили, что мыши с дефицитом толл-подобного рецептора 4 защищены от ожирения, обусловленного рационом питания. Соответственно исследователи сделали вывод, что стерильные мыши также могут быть защищены от ожирения, вызванного рационом питания, поскольку у них в кишечнике нет ЛПС.
В качестве последующего наблюдения с изучением влияния микрофлоры кишечника на метаболические нарушения они провели исследование, в котором антибактериальные препараты вводились в кишечник мыши с ожирением, обусловленным генетически или вызванным диетой с высоким содержанием жиров. Они обнаружили, что состав микрофлоры кишечника менялся под действием антибактериальных препаратов; однако метаболическая эндотоксемия ослаблялась.
Они также установили, что проницаемость кишечника повышалась при употреблении продуктов с высоким содержанием жиров, а также в связи с пониженными уровнями бифидобактерий, клостридий и бактероидов.
Факторы окружающей среды и двустороннее взаимодействие с системами хозяина формируют микробиом кишечника. Исследования, проведенные в последние десятилетия, показали, что многие факторы окружающей среды, включая рацион питания, воздействие антибактериальных препаратов, число употребляемых калорий и упражнения, могут сильно повлиять на состав микробиома кишечника (как численно, так и функционально). В дополнение к факторам окружающей среды дальнейшее исследование выявило двустороннее взаимодействие между системами органов хозяина и микробиомом кишечника при формировании метаболизма хозяина. ГГН — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Было установлено, что бифидобактерии улучшают функциональное состояние кишечника и снижают уровни ЛПС у мышей. Исследователи пытались определить, являются ли метаболические нарушения, выявленные как результат диеты с высоким содержанием жиров, обусловленными снижением количества бифидобактерий.
С этой целью у мышей, получавших большое количество жира с питанием, они использовали пребиотическую пищевую клетчатку, что приводило к повышению уровней бифидобактерий в кишечнике. Как показало предыдущее исследование, у мышей, употреблявших продукты с большим количеством жиров, наблюдалась высокая эндотоксемия, однако применение пребиотиков позволяло полностью ее исключить.
В дополнение отметим, что у мышей, получавших пребиотики, бифидобактерии отрицательно влияли на набор массы тела и эндотоксемию, однако оказывали положительное влияние на повышение толерантности к глюкозе. Введение пребиотиков также улучшало (то есть уменьшало) проницаемость кишечника у мышей, наиболее вероятно в связи с повышенной экспрессией плотных контактов мРНК и лучшей циркуляцией пептидов.
Улучшение функционального состояния барьера кишечника было обусловлено снижением уровня ЛПС в крови и неспецифическим воспалением (то есть уменьшением количества цитокинов печени и циркулирующих цитокинов). Они также установили, что использование пребиотиков с целью уменьшения системного воспаления соответствовало снижению степени воспаления и окислительного стресса в тканях печени.
а) Роль пищевых жиров и микробиота. Считается, что воспаление у пациентов, которое может быть вызвано бактериями и связано с ожирением и СД 2-го типа, обусловлено двумя факторами, связанными с применением высокобелковой диеты: повышенной концентрацией ЛПС и повышенной проницаемостью барьера кишечника. ЛПС, крупные молекулы, состоящие из липида и полисахарида, располагаются во внешней мембране грамотрицательных бактерий и способны вызывать воспалительные ответы, которые, как полагают исследователи, могут быть ответственны за воспаление, связанное с ожирением и СД 2-го типа.
У человека и мышей более высокие уровни ЛПС связаны с большим применением диеты с высоким содержанием жиров. Диета с высоким содержанием жиров влияет на непосредственную стимуляцию воспаления насыщенным жиром, уменьшающим целостность кишечного барьера; данная повышенная проницаемость кишечника, обусловленная диетой с высоким содержанием жиров, может быть связана с уменьшенной стабильностью белков плотных контактов эпителия кишечника.
У мышей, которые получали питание с высоким содержанием жиров, ученые установили снижение экспрессии генов, кодирующих белок плотного соединения-1 и окклюдин, которые представляют собой белки плотных контактов. Эверард и коллеги обнаружили, что большое количество Akkermansia muciniphila, бактерии, разрушающей слизь, напрямую связано с плотностью слоя слизи; если мыши с ожирением получали данные бактерии, то метаболические состояния, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, разрешались.
