Задержка полового развития — это отсутствие вторичных половых признаков к 13 годам у девочек и к 14 годам у мальчиков. Более низкий порог м.б. использован для ребенка с семейным анамнезом раннего полового развития.
а) Дифференциальная диагностика. Причинами задержки/отсутствия полового развития являются:
Конституциональная задержка: вариант нормы.
Гипогонадотропный гипогонадизм: низкие уровни гонадотропинов вследствие нарушения функции гипоталамуса и/или гипофиза (табл. 3 и 4).
Гипергонадотропный гипогонадизм: высокие уровни гонадотропинов вследствие нарушения функции гонад и/или «-» обратной связи (см. табл. 3 и 4). У девочек при отсутствии полового оволосения и нормальном развитии МЖ (резистентность к андрогенам).
1. Конституциональная задержка роста и полового созревания. Такая наиболее распространенная причина задержки полового развития считается вариантом нормы. Чаще диагностируется у мальчиков, вероятно, как результат предвзятости при направлении к специалистам. Причина неизвестна, однако у 50% пациентов с данной проблемой имеются родственники первой линии родства с задержкой полового развития и/или роста. Данная тенденция может возникать как у ребенка того же пола, что и у родителя с поздним пубертатом, так и у ребенка противоположного пола.
Обычно это становится заметно в раннем подростковом периоде, когда сверстники начинают развиваться и переживают скачок роста. Рост пациента обычно соответствует ≤3-му процентилю. В классическом случае у ребенка с нормальным ростом при рождении наблюдается замедление скорости роста между 6 мес и 2 годами жизни, что впоследствии приводит к низкому росту и нормальной/близкой к нормальной скорости роста, соответствующей текущему процентилю роста ребенка.
Физикальный осмотр без особенностей, может наблюдаться задержка полового развития. Основной ДК — умеренное отставание костного возраста от хронологического. В анамнезе также м.б. задержка прорезывания зубов. Без вмешательств конечный рост чаще всего достигает/приблизительно достигает уровня целевого. Однако у части детей с конституциональной задержкой может наблюдаться снижение темпов пубертатного ростового скачка по сравнению с их сверстниками, поэтому они могут не достигать своего генетического целевого роста.
2. Гипогонадотропный гипогонадизм. Разл. поражения ЦНС могут нарушить продукцию гонадотропинов. Работа генератора импульсов ГнРГ м.б. повреждена избытком пролактина (с/без гипотиреоза), стрессом, хроническим заболеванием, недостаточным питанием и чрезмерной ФН. Аркуатное ядро гипоталамуса м.б. разрушено в результате травмы, облучения, инфекции, инфильтрации, повышения ВЧД и операции. Наиболее распространенные опухолевые образования — краниофарингиомы, глиомы и кисты.
Врожденные состояния/ВПР могут приводить к достаточной секреции ГнРГ на начальных этапах, но вызывать недостаточную его продукцию для процесса полового созревания.
3. Синдром Кальманна. При этом синдроме наблюдается сочетание снижения/отсутствия обоняния и дефицита гонадотропинов. К др. признакам относятся дальтонизм, ДМПП и структурные аномалии почек (односторонняя агенезия почек). Х-сцепленная форма вызвана мутацией гена КАЦ встречается также АуР- и АуД-типы наследования.
Дефицит ЛГ и ФСГ м.б. изолированным/сочетаться с множественным дефицитом гормонов гипофиза. Такое состояние м.б. результатом повреждения гипофиза в результате травмы, радиации, инфекции, СКА, сдавления инфильтратом/опухолью, быть результатом аутоиммунных процессов. Для ДД первичного дефицита на уровне гипофиза и вторичного дефицита на уровне гипоталамуса врач должен помнить, что продукция всех гормонов гипофиза, кроме пролактина, стимулируется гипоталамическими рилизинг-гормонами; а секреция пролактина подавляется гипоталамическим пролактин-ингибирующим фактором.
Следовательно, при недостаточности всех гормонов гипофиза, включая пролактин, проблема находится в гипофизе. Если уровень пролактина нормальный/даже повышен, но имеется дефицит др. гормонов гипофиза, то проблема находится выше — в воронке гипофиза/гипоталамусе. В случае изолированной недостаточности ЛГ и ФСГ, первичная аномалия м.б. как в гипофизе, так и в ГнРГ-продуцирующих нейронах гипоталамуса; есть свидетельства того, что первичные аномалии могут располагаться еще выше.
В частности, дефекты в молекулах, необходимых для правильной миграции ГнРГ-нейронов (включая ген KAL)/отсутствие необходимой передачи сигналов к нейронам, продуцирующим ГнРГ (дефекты кисспептина/нейрокинина В и их рецепторов), могут привести к дефициту ЛГ и ФСГ из-за несоответствующей секреции ГнРГ.
4. Гипергонадотропный гипогонадизм у мальчиков. Маленький размер яичек говорит о том, что они м.б. повреждены при перекруте, СКА, инфекции, аутоиммунном заболевании, XT/облучении и поэтому не могут отвечать на стимуляцию ЛГ и ФСГ. При костном возрасте >10 лет и созревании структур гипоталамуса уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови обычно высокие.
В случае повышения уровней ЛГ при низком уровне тестостерона и маленьком объеме яичек проблема м.б. в рецепторе ЛГ.
5. Синдром Кляйнфельтера. Частота встречаемости данного синдрома 1:500 случаев, характеризуется кариотипом 47,XXY. Типичными клиническими признаками являются снижение интеллекта, подростковая гинекомастия (часто выраженная) и маленькие плотные яички. Объем яичек редко >5 мл (ок. 25% от среднего объема взрослого человека). Обычно это высокие и худые пациенты с евнухоидными пропорциями тела, у которых может наблюдаться задержка полового развития. Возможна неполная вирилизация.
Размеры полового члена часто меньше средних нормативов. Пациенты почти в 100% случаев инфертильны.
6. Гипергонадотропный гипогонадизм у девочек. При этом состоянии яичники не могут синтезировать эстрогены (вследствие наследственных метаболических нарушений, возможно, обусловленных избытком надпочечниковых минералокортикоидов и АГ), м.б. аномально сформированы (дисгенезия), быть повреждены одним из тех же факторов, что приводит к повреждению яичек/ патологическими процессами при галактоземии.
Яичники м.б. интактны, но не отвечать на стимуляцию гонадотропинами. При нарушении работы рецептора ФСГ гонадотропины определяются в сыворотке крови, но яичники к ним не чувствительны.
7. Синдром Тернера. При синдроме Тернера выделяют два самых распространенных признака — низкорослость (в большей степени за счет конечностей, а не туловища) и недостаточность яичников. Лимфостаз и крыловидные складки являются диагностическими признаками у новорожденных. Дополнительными симптомами являются бочкообразная ГК, деформация локтевых суставов (cubitus valgus), укорочение четырех метакарпальных костей; гипоплазия ногтей, аномалии почек и ВПР левых отделов сердца (коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан и т.д.).
У 50% девочек с таким синдромом отсутствуют стигмы, за исключением низкого роста, поэтому диагноз обычно устанавливается позже. У 20% девочек половое развитие запускается спонтанно. Чаще всего яичники функционируют в течение короткого периода времени, что в значительной степени зависит от кариотипа ребенка. Инфертильность >99%.
8. Задержка или отсутствие адренархе у девочек. При наличии у девочки ускоренного развития МЖ и отсутствии признаков андрогенизации может возникнуть подозрение на дефицит андрогеновых рецепторов. Это состояние развивается при синдроме нечувствительности к андрогенам (тестикулярная феминизация). У девочек андрогены синтезируются преимущественно в надпочечниках (адренархе). Задержка адренархе может наблюдаться, если костный возраст не достиг 8 лет.
В норме при таком костном возрасте обычно происходит повышение уровня ДГЭА-сульфата. Однако если костный возраст больше, а адренархе отсутствует, то, скорей всего, имеется нарушение секреции андрогенов. Оно может встречаться при наследственной форме и быть обусловленным дефицитом ферментов, участвующих в стероидогенезе/развиться вследствие вторичного аутоиммунного, инфекционного и гипоксического повреждения надпочечников. В этом случае будут присутствовать и др. проявления надпочечниковой недостаточности.
б) Диагностический алгоритм задержки полового развития. Нормальные темпы роста с задержкой, но не отсутствием полового развития и семейным анамнезом позднего пубертата предполагают диагноз конституциональной задержки роста и полового развития, являющегося наиболее распространенной причиной. Костный возраст, соответствующий степени полового развития пациента, подтверждает данные клинического обследования; проведение дополнительных исследований не требуется.
• Анализ симптомов: нарушения зрения, головные боли, рвота, снижение/потеря обоняния (гипосмия/аносмия), возраст появления признаков андрогенизации, возраст появления признаков эстрогенизации, маленький размер наружных половых органов при рождении, признаки первичной надпочечниковой недостаточности, такие как гиперпигментация, появление запаха пота, необходимость чаще мыть волосы.
• Семейный анамнез: возраст начала полового развития матери и отца, их динамика роста; наличие родных братьев, сестер/двоюродных братьев, сестер с задержкой развития.
• Физикальный осмотр: симптомы хронических заболеваний, ТТ, АД, рост, МТ, окружность головы, зубной возраст, оценка кожных покровов (гиперпигментация), оценка полей зрения и диска зрительного нерва, способность различать запахи, степень лобкового и ак-силлярного оволосения, запах пота, характерный для взрослых, жирность кожи тела и головы, развитие МЖ, выделения из влагалища, размер полового члена, развитие мошонки, объем яичек, неврологический статус, эмоции и настроение, умственное развитие, дисморфические признаки.
Следует провести первичное лабораторное обследование на наличие хронических заболеваний (ОАК, биохим. профиль, СОЭ), гипотиреоза (свободный тироксин и ТТГ) и гиперпролактинемии (уровень пролактина). Если скорость роста медленная, необходимо оценить уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (маркер базальной активности СТГ) и рассмотреть необходимость проведения СТГ-стимуляционных проб. Также следует исследовать уровень тестостерона у мальчиков и эстрадиола у девочек.
Измерение базального уровня ЛГ и ФСГ и результаты стимуляционного теста с ГнРГ помогут различить гипогонадотропный гипогонадизм и первичную овариальную/тестикулярную недостаточность (рис. 1 и 2). Повышенный уровень гонадотропинов говорит в пользу первичной недостаточности яичников/яичек. Затем проводится кариотипирование (синдром Кляйнфельтера у мальчиков и синдром Тернера у девочек). Часто проводится стимуляционная проба с ГнРГ с измерением уровня ЛГ в сыворотке крови в течение 1-2 ч.
Рисунок 1. Алгоритм диагностики задержки полового развития у мальчиков
Рисунок 2. Алгоритм диагностики задержки полового развития у девочек
Использование этой пробы основано на том факте, что во время полового развития у детей наблюдается значительное повышение уровня ЛГ выше базального уровня. К сожалению, стимуляционный тест с ГнРГ не поможет отличить конституциональную задержку от гипогонадотропного гипогонадизма, поскольку в обоих случаях ответного повышения ЛГ не происходит из-за отсутствия эндогенного прайминга ГнРГ гонадотрофов. Однако у ребенка с конституциональной задержкой в конечном итоге появляется соответствующий пубертатный выброс в ответ на стимуляцию ГнРГ.
При подозрении на синдром Кальманна по данным МРТ можно выявить изменения в области обонятельных луковиц и трактов. Если у девочки с кариотипом 46,XX имеется необъяснимая недостаточность яичников, исследуют антиовариальные АТл, а уровень антимюллерова гормона можно использовать для оценки фолликулярного резерва яичников и потенциальной фертильности. Для определения функциональной активности тестикулярной ткани проводят стимуляционную пробу с ХГЧ (для диагностики способности синтезировать тестостерон) и исследуют уровень антимюллерова гормона (секретируется клетками Сертоли).
в) Лечение задержки полового развития. Если задержка полового развития носит физиол. характер, нет необходимости в инициации заместительной терапии половыми стероидами. Подходящим планом действия обычно является динамическое наблюдение. Психологически уязвимым мальчикам подросткового возраста с конституциональной задержкой роста и полового развития и низким ростом часто идет на пользу короткий курс терапии тестостероном. Используют обычно ЛП длительного действия, которые вводят в/м 50-100 мг каждые 3-4 нед курсом 3-12 мес.
Лечение обычно начинают в возрасте ок. 13 лет и, если возможно, когда объем яичек составляет ок. 6-8 мл. Такие дозы стимулируют ускорение роста и набор МТ, обеспечивают адекватную вирилизацию (усиление роста волос на лобке и подмышечных впадинах и увеличение полового члена). Они обычно не подавляют секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом и обеспечивают прогрессирование эндогенного пубертата (увеличение яичек). Короткий курс терапии тестостероном сокращает разрыв в росте и развитии между пациентом и сверстниками и не вызывает чрезмерного ускорения костного возраста.
Основным побочным эффектом является акне, конечный рост, как правило, не изменяется. Есть надежда, что по завершении лечения мальчик продолжит быстро расти и развиваться; предполагается, что лечение тестостероном стимулирует эндогенное половое развитие. Короткий курс низких доз анаболических стероидов, таких как оксандролон/флурксиместерон, также может использоваться в лечении мальчиков препубертатного и пубертатного возраста. У девочек с конституциональной задержкой применяют низкие дозы эстрадиола.
Лечение гипогонадизма направлено на имитацию нормального физиол. полового развития с поэтапным увеличением уровня тестостерона у мальчиков и эстрогена и прогестерона у девочек. У мальчиков терапию гипогонадизма начинают с низких доз парентерального тестостерона — 50 мг каждые 3-4 нед с последующим увеличением по 50 мг в течение 2-3 лет. Большинство мужчин получают 200 мг каждые 3-4 нед, что соответствует дневной норме — 6 мг — секреции тестостерона у взрослых мужчин. Некоторым мужчинам необходимы более высокие дозы — по 300 мг каждые 2 нед.
Взрослые мужчины могут использовать пластырь с тестостероном, который часто вызывает местное раздражение/гель. Растущим подросткам, как правило, назначают ЛП тестостерона для в/м-введения.
Девочкам назначают ежедневную терапию эстрогенами в течение 1 года. Это м.б. ЛП конъюгированных эстрогенов [эстрогены конъюгированные («Премарин»)] 0,3 мг/сут первые 6 мес и 0,625 мг/сут последующие 6 мес/этинилэстрадиол с аналогичным графиком при-ема/еженедельный пластырь с 17β-эстрадиолом. Такая продолжительность терапии не подвергает пациентку чрезмерному риску развития гиперплазии и ЗНО матки, однако через 2 года (если появились кровянистые выделения, то раньше) следует добавить прогестерон.
Варианты терапии при добавлении прогестерона: продолжение приема таблеток, содержащих исключительно эстрогены (конъюгированные эстрогены/этинилэстрадиол)/пластырей с 17β-эстрадиолом в сочетании с приемом медроксипрогестерона («Провера») внутрь/перевод пациентки на КОК. Если пациентке не назначают КОК, тогда применяют ЛП эстрогенов (таблетированные/в виде пластыря) в 1-23-й дни календарного месяца с добавлением медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») с 10-й по 23-й день. При такой схеме кровотечение отмены обычно происходит между 23-м днем и концом месяца, хотя этот период м.б. вариабелен у разных пациенток.
Пациенты любого пола с гипогонадотропным гипогонадизмом потенциально фертильны, но одной только терапии половыми стероидами для инициации гаметогенеза обычно недостаточно. Только в редких случаях заместительная терапия исключительно тестостероном стимулирует у мужчин сперматогенез. Общий подход к индукции овуляции/сперматогенеза включает либо циклическую терапию гонадотропинами, либо помповую терапию ГнРГ в репродуктивном возрасте для планирования зачатия. Наконец, если гипогонадотропный гипогонадизм является одним из компонентов гипопитуитаризма, очень важно провести адекватную заместительную терапию др. гормонами.
Напротив, у пациентов с первичным гипогонадизмом имеется врожденное повреждение гонад. Такие пациенты обычно бесплодны.
