а) Эмбриогенез. ЩЖ плода развивается из выпячивания передней кишки у основания языка (foramen cecum). Она мигрирует в область типичного расположения над щитовидным хрящом к 8-10-й неделе гестации. Двудольное строение ЩЖ определяется к 7-й неделе гестации, характерные фолликулярные кл. и образование коллоида — к 10-й неделе.
Продукция тиреоглобулина начинается с 4-й недели, способность захвата йода формируется к 8-10-й неделе, синтез и секреция Т4 и, в меньшей степени, Т3 возникает с 12-й недели гестации. Имеются доказательства того, что некоторые факторы транскрипции, включая NKX2.1, FOXE1, РАХ8, важны для морфогенеза и дифференцировки ЩЖ, ее каудальной миграции в область конечного расположения. Эти факторы связываются с промоторами генов тиреоглобулина, тиреопероксидазы и, т.о., влияют на выработку гормонов ЩЖ.
Гипоталамические нейроны синтезируют тиреотропин-рилизинг гормон, секреция ТТГ определяется к 10-12-й неделе гестации. Созревание гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси происходит во второй половине гестации, но полноценно механизм обратной связи не функционирует <1-3 мес постнатальной жизни. Др. факторы транскрипции, включая PROP1, POU1F1, важны для дифференциации и роста тиреотрофов, наряду с соматотрофами и лактотрофами.
б) Физиология щитовидной железы. Главная функция щитовидной железы — синтез Т4, Т3. Единственная известная физиологическая роль йода — участие в синтезе этих гормонов. Рекомендуемая суточная доза йода — 110-130 мкг для младенцев, 90-120 мкг для детей, 150 мкг для подростков и взрослых.
Среднее потребление йода в США снизилось на 50% между 1970 (320 мкг/л) и 1990 гг. (145 мкг/л), стабилизировалось к 2009-2010 гг. (144 мкг/л). В какой бы химической форме ни потреблялся йод, в конечном итоге он поступает в ЩЖ в своей ионизированной форме йодида (I-). Тиреоидная ткань имеет повышенную чувствительность к йодиду, способна улавливать (с градиентом 100:1), транспортировать и концентрировать его в просвете фолликула для синтеза гормонов ЩЖ.
Поступление йодида из кровотока в фолликул ЩЖ осуществляется за счет работы натрий-йодидного симпортера. Йодид диффундирует через кл. к апикальной мембране, где он транспортируется в коллоид посредством пендрина (и по крайней мере еще одного неидентифицированного переносчика).
Для образования гормонов ЩЖ захваченный неорганический йодид должен быть органифицирован на тирозиновые остатки тиреоглобулина в просвете фолликула. Эта реакция катализируется тиреопероксидазой и требует Н2О2, продуцируемой ферментом двойной оксидазой 2, экспрессия которого, в свою очередь, зависит от активатора созревания двойной оксидазы 2. Тиреоглобулин — большой гомодимерный гликопротеин с молекулярной массой около 660 кДа, содержащий 138 тирозиновых остатков.
Йодирование примерно 14 из этих тирозинов приводит к образованию монойодтирозина/дийодтирозина. Две молекулы дийодтирозина затем соединяются с образованием одной молекулы Т4/одна молекула дийодтирозина и одна молекула монойодтирозина соединяются с образованием Т3. После образования гормоны остаются в составе тиреоглобулина в коллоиде фолликулов до тех пор, пока не будут секретированы ЩЖ. Т4 и Т3 высвобождаются при эндоцитозе коллоида фолликулярными кл. и расщеплении тиреоглобулина протеазами и пептидазами эндосомы.
У взрослых ЩЖ ежедневно секретирует около 85 мкг Т4 и 6-7 мкг Т3. Около 20% циркулирующего Т3 секретируется ЩЖ, оставшаяся часть образуется в результате дейодирования Т4 йодтирозин дейодиназами (1-го и 2-го типа) в экстратиреоидных тканях. В гипофизе и ГМ -80% необходимого Т3 образуется локально из Т4 с участием дейодиназы 2-го типа. Т3 является физиол. активным гормоном ЩЖ, т.к. он обладает 10-15-кратным сродством к рецепторам, чем Т4, хотя и присутствует в крови в концентрации в пятьдесят раз ниже Т4.
Гормоны ЩЖ увеличивают потребление О2, стимулируют синтез белка, влияют на рост и дифференциацию, оказывают влияние на метаболизм углеводов, жиров и витаминов. Поступление Т4 и Т3 в кл. облегчается работой специфических переносчиков гормонов ЩЖ, из которых наиболее важный — переносчик монокарбоксилата 8. Попав внутрь кл., Т4 превращается в Т3 дейодиназой 1-го или 2-го типа. Затем в/клеточный Т3 проникает в ядро, связывается с рецепторами гормонов ЩЖ.
Рецепторы к гормонам ЩЖ — члены суперсемейства рецепторов к стероидным гормонам, включающим рецепторы к ГКС, андрогенам, эстрогену, прогестерону, витамину D, ретиноидам. Четыре изоформы рецепторов к гормонам ЩЖ (α1, α2, β1, β2) экспрессируются в различных тканях, но неизвестно, обладает ли тиреоидный рецептор 2 какой-либо физиол. функцией.
Рецепторы к гормонам ЩЖ состоят из лиганд-связывающего домена, который связывает Т3, шарнирного участка и ДНК-связывающего домена (цинк-пальциевый), связывающийся с элементами ответа рецептора к гормонам ЩЖ. Связывание Т3 с рецептором к гормонам ЩЖ вызывает рекрутмент молекул коактиватора, транскрипцию информационной РНК и синтез белка. Т.о., множественные уровни регуляции передачи сигналов гормонов ЩЖ, включая дейодинацию, трансмембранный транспорт и экспрессию рецепторов к гормонам ЩЖ, позволяют тканеспецифически модулировать действие тиреоидных гормонов при заданном уровне циркулирующего Т4.
Примерно 70% циркулирующего Т4 связывается с тироксин-связывающим глобулином, большая часть остатка связывается с альбумином и преальбумином (также называемым транстиретином). Только 0,03% сывороточного Т4 остается в несвязанном состоянии, представляя собой свободный Т4. Примерно 50% циркулирующего Т3 связывается с тироксин-связывающим глобулином и 50% связывается с альбумином, тогда как только 0,3% Т3 является несвязанным/свободным Т3.
В связи с тем, что концентрация/связывание с тироксин-связывающим глобулином изменены при многих клинических состояниях, его статус необходимо учитывать при интерпретации значений уровней общего Т4/Т3.
в) Регуляция функции щитовидной железы. Функция ЩЖ регулируется ТТГ — гликопротеиновым гормоном, который секретируется в передней доле гипофиза. Связывание с рецептором к ТТГ активирует аденилатциклазу в ЩЖ, стимулирует все этапы биосинтеза тиреоидных гормонов, начиная с захвата йода и заканчивая высвобождением тиреоидных гормонов (см. рис. ниже). ТТГ является гетеродимером, состоящим из α- и β-субъединиц. Субъединица α — общая для ЛГ, ФСГ, ХГЧ, в то время как специфичность каждого гормона определяется уникальной β-субъединицей.
Синтез и высвобождение ТТГ стимулируется тиреотропин-рилизинг-гормоном — трипептидом, который синтезируется в гипоталамусе и секретируется в гипофиз. При состояниях, сопровождающихся снижением уровня тиреоидных гормонов, уровни ТТГ и тиреотропин-рилизинг-гормона повышены, в то время как повышение уровня тиреоидных гормонов подавляет продукцию ТТГ и тиреотропин-рилизинг-гормона. Хотя уровень ТТГ м.б. измерен в сыворотке крови, циркулирующие уровни ТТГ очень низки вне периода новорожденности.
Дальнейшая регуляция уровня циркулирующих гормонов ЩЖ происходит на периферии. При многих заболеваниях, не касающихся ЩЖ, уровни циркулирующего Т3 падают вследствие снижения экстратиреоидной продукции Т3 дейодиназой 1-го типа и увеличения инактивации Т4 (до обратного Т3) и Т3 (до Т2) дейодиназой 3-го типа. Эти изменения м.б. вызваны голоданием, хронической недостаточностью питания, острым заболеванием, применением некоторых ЛП. Уровни Т3 м.б. значительно снижены, при этом уровни свободного Т4 и ТТГ могут оставаться нормальными.
Снижение уровней Т3 может происходить как физиол. адаптация в результате уменьшения интенсивности потребления O2, использования субстрата и др. катаболических процессов.
Видео физиология гормонов щитовидной железы - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
