Вирусы гриппа являются очень важными патогенами ОРВИ, причиной высокой заболеваемости и смертности детей во время сезонных эпидемий. Вирусы гриппа А также могут вызывать глобальные пандемии, происходящие при появлении нового штамма вируса, который эффективно передается от человека к человеку.
а) Этиология. Вирусы гриппа — это большие одноцепочечные РНК-вирусы, принадлежащие к семейству Orthomyxoviridae, которое включает три рода (или типа): А, В и С. Вирусы гриппа А и В являются основными патогенами человека, вызывающими сезонные эпидемии, в то время как тип С обусловливает спорадические вспышки с развитием неосложненных заболеваний ВДП. Далее вирусы гриппа А делятся на подтипы на основе двух поверхностных белков, которые выступают в виде шипов из липидной оболочки — гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA) (рис. 1).
Рисунок 1. Строение вируса гриппа. Ниже представлены компоненты поверхностных белков: гемагглютинин, нейраминидаза, ионный канал матричного белка 2 и рибонуклеопротеин.
Штаммы идентифицируются по АГн-различиям в их НА и NA и обозначаются географическим регионом, на территории которого они были первоначально выделены, номером изолята и годом выделения: напр., грипп A/Victoria/361/2011 (H3N2). АГн НА и NA вирусов гриппа В и С не получают обозначений подтипов, т.к. между АГн-гриппа В и С меньше различий. Однако вирусы гриппа В м.б. далее разбиты на линии. В настоящее время циркулирующие вирусы гриппа В принадлежат к линиям B/Yamagata или B/Victoria.
б) Эпидемиология. Считается, что грипп передается в основном воздушно-капельным путем, но заражение через контакт с секретами респираторного тракта и мелкодисперсными аэрозолями также имеет место. Типичный инкубационный период длится 1-4 дня, в среднем 2 дня. Взрослые считаются потенциально контагиозными за день до появления симптомов заболевания и в течение 5-7 дней периода реконвалесценции. Дети с первичной гриппозной инфекцией имеют более высокую ВН и более длительное выделение вируса, чем взрослые, поэтому они могут дольше контаминировать окружающих.
Вспышки гриппа обычно происходят в школах и детских учреждениях. Грипп, связанный с оказанием МП, может возникать в МО, а вспышки в учреждениях длительного ухода и ЛПУ могут вызывать значительную заболеваемость.
В США вирусы сезонного гриппа выделяются круглогодично, но циркулирующие вирусы наиболее распространены осенью и зимой. Передача в организованных коллективах происходит быстро, при этом максимальное количество заболевших регистрируется через 2-3 нед после появления вируса.
РФ. В РФ с 1969 по 2016 г. отмечается тенденция снижения заболеваемости гриппом и ОРВИ в мегаполисах и сокращения разницы в заболеваемости в мегаполисах и городах с меньшей численностью населения. В период 1996-2016 гг. в 11 раз увеличилось число вакцинированных против гриппа, что привело к снижению заболеваемости в 41 раз.
В эпидемию 2016 г. число летальных исходов, по данным из опорных баз федеральных центров гигиены и центров экологии и эпидемиологии гриппа, было меньше, чем в пандемию 2009 г. (309 против 622 соответственно), но больше, чем в предшествующие сезонные эпидемии, что связывают с появлением в августе 2015 г. с последующим быстрым распространением по всему миру новой генетической группы 6В1 вируса гриппа A (H1N1) pdm09, имеющего особые мутации (S162N, N204S, E125D) в НА, что обусловило высокий эпидемический потенциал. Как показал анализ последних семи эпидемий, летальные исходы наблюдались чаще при гриппе A (H1N1) pdm09*.
P.S. * КР «Грипп у взрослых» МЗ РФ, 2021.
1. Антигенная вариация. Вирусы гриппа А и В содержат геном, состоящий из восьми фрагментов одноцепочечной РНК. Незначительные изменения внутри подтипа постоянно происходят через точечные мутации во время репликации вируса, особенно в гене НА, и приводят к появлению новых штаммов гриппа того же типа НА. Этот феномен, называемый АГн-дрейфом, встречается как у вирусов гриппа А, так и у вирусов типа В. Изменения в АГн-составе поверхностных белков вируса гриппа происходят почти ежегодно, что дает селективное преимущество новому штамму и способствует ежегодным эпидемиям.
По этой причине состав вакцины против гриппа ежегодно пересматривается и обновляется по мере необходимости.
Могут происходить менее частые, но более драматические, серьезные изменения в подтипе вируса, приводящие к образованию нового подтипа гриппа А, к которому у большинства лиц иммунитет практически отсутствует. Этот процесс называется АГн-шифтом и может происходить путем перегруппировки фрагментов вирусных генов при одновременном заражении >чем одним штаммом гриппа у одного хозяина или путем прямой адаптации вируса животного к человеку-хозяину. АГн-шифт происходит у вирусов гриппа А, имеющих несколько хозяев среди птиц и млекопитающих, действующих как резервуары для разл. штаммов.
Вследствие процесса реассортации потенциально любой из 18 белков НА и 11 белков NA, которые, как известно, имеются у вирусов гриппа А, циркулирующих среди животных, может попасть в человеческий организм, который может иметь перекрестный иммунитет к новому вирусу. Глобальная пандемия возникает, если вирус гриппа А с новым НА или NA попадает в неиммунную популяцию людей и приобретает способность к устойчивой и эффективной передаче от человека к человеку. С 1900 г. произошло четыре крупных глобальных пандемии: в 1918 г., вызванная вирусом гриппа A (H1N1); в 1957 г., вызванная вирусом гриппа A (H2N2); в 1968 г., вызванная вирусом гриппа A (H3N2); и в 2009 г., вызванная вирусом гриппа A (H1N1) pdm09.
Самая серьезная пандемия в истории человечества произошла в 1918 г., когда по различным оценкам вирус убил >50 млн человек. Пандемический вирус 1918 г., вероятно, был результатом прямой адаптации вируса птичьего гриппа к человеку-хозяину, а не повторной реассортации. Пандемический вирус 2009 г. возник в результате реассортации генов вирусов свиней, птиц и человека (рис. 2). Это привело к появлению нового вируса гриппа A (H1N1) pdm09, который быстро распространился из Северной Америки по всему миру и заменил ранее циркулировавшие сезонные вирусы H1N1.
Рисунок 2. Хозяин и происхождение геномных сегментов вируса гриппа A (H1N1) 2009. РВ2 — полимераза основная 2; РВ1 — полимераза основная 1; РА — кислая полимераза; НА — гемагглютинин; NP — нуклеопротеин; NA — нейраминидаза; М — матричный ген; NS — неструктурный ген. Цвет сегмента гена в круге указывает на хозяина.
Несколько новых вирусов гриппа, произошедших от животных, также вызвали вспышки заболевания у людей. Птичий грипп A (H5N1), вирулентный вирус птичьего гриппа, который был впервые идентифицирован в 1997 г., вызвал >800 задокументированных случаев в 16 странах с уровнем смертности >50%. Др. вирус птичьего гриппа А (H7N9) вызвал >1300 задокументированных случаев и также оказался крайне вирулентным. Этот вирус впервые вызвал вспышку заболеваний среди населения Китая весной 2013 г., а в последующие годы в Китае происходили ежегодные эпидемии. Во время первых четырех ежегодных эпидемий инфекция закончилась летальным исходом в 40% задокументированных случаев.
Вдобавок ряд новых вирусов гриппа типа А вызвали заболевания у человека (табл. 1). К ним относятся вирусы H3N2v, которые в 2011-2016 гг. вызвали 372 подтвержденных инфицирования людей в США и в основном передавались через контакты со свиньями на сельскохозяйственных ярмарках.
Вирусы гриппа, которые обычно циркулируют у свиней, называются вариантными (v) вирусами при обнаружении у людей, a H3N2v и др. вариантные вирусы, включая HlNlv и HlN2v, вызывают спорадические заболевания у людей. В отличие от вирусов птичьего гриппа А (H5N1) и A (H7N9), вариантные вирусы обычно вызывают легкое заболевание и в первую очередь обнаруживаются у детей. Однако ни один из этих вирусов не продемонстрировал устойчивой и эффективной передачи от человека к человеку.
2. Сезонный грипп. Приблизительно 11 000-45 000 детей в возрасте <18 лет ежегодно госпитализируются в США в результате осложнений, связанных с сезонным гриппом, из них 6000-26 000 госпитализаций у детей <5 лет. С 2004 г. ежегодное число зарегистрированных случаев смерти от гриппа у детей в США колеблется от 37 до 171 во время обычных сезонов гриппа (сообщалось, что во время пандемии H1N1 2009 г. было зарегистрировано 358 случаев). Грипп непропорционально поражает детей с рядом хронических заболеваний, включая легочные, сердечные или неврологические и нервно-мышечные расстройства.
Дети раннего возраста, особенно <2 лет, и дети с хроническими заболеваниями более склонны к развитию тяжелых осложнений, связанных с гриппом, включая вирусную и бактериальную пневмонию, приводящую к госпитализации; ДН и смерть. Однако в то время как дети с сопутствующими заболеваниями подвержены более высокому риску осложнений, многие ЗЛ госпитализируются с гриппом и -1/2 детских смертей, вызванных гриппом, приходится на детей, у которых не было известного основного заболевания.
Грипп также вызывает значительное бремя болезни в амбулаторных условиях. Ежегодно он является причиной 600 000-2 500 000 амбулаторных обращений за МП у детей в возрасте <5 лет, а также выявляется у 10-25% детей всех возрастов с поражением ДП во время эпидемического сезона в амбулаторных условиях. Грипп также м.б. недооценен. Многие лица, обращающиеся за МП по поводу данного заболевания, не сдают лабораторных тестов, и им не устанавливают диагноз гриппа.
Обычно каждый год одновременно циркулируют три-четыре типа или подтипа вируса, включая вирусы гриппа A (H3N2), гриппа A (H1N1) и В. В любой сезон один подтип обычно преобладает над др., однако, трудно предсказать, какой из них будет основным в конкретном сезоне. Т.о., состав вакцины против гриппа ежегодно изменяется и содержит три или четыре АГн, представляющих ожидаемые циркулирующие типы.
в) Патогенез. Вирусы гриппа инфицируют эпителий ДП, в первую очередь реснитчатые цилиндрические эпителиальные кл., посредством присоединения НА к остаткам сиаловой кислоты. После проникновения вируса в кл. репликация обычно происходит в течение 4-6 ч, затем собираются новые вирусные частицы и выходят для заражения соседних кл. При первичном заражении репликация вируса продолжается 10-14 дней. Вирус гриппа вызывает воспаление респираторного эпителия с потерей функции ресничек, снижением выработки слизи и десквамацией эпителиального слоя. Эти изменения способствуют присоединению вторичной бактериальной инфекции либо непосредственно через эпителий, либо, как в среднем ухе, путем нарушения нормального дренажа через евстахиеву трубу.
Точные иммунные механизмы, участвующие в купировании первичной инфекции и защите от повторного заражения, сложны. Вероятно, важную роль играет индукция цитокинов, таких как интерферон и ФНО, которые ингибируют репликацию вирусов, а также др. защитных механизмов хозяина, таких как клеточноопосредованные иммунные реакции, а также местная и гуморальная защита. Считается, что секреторные IgA, продуцируемые слизистой оболочкой ДП, являются эффективным и быстрым ответом, возникающим при инфицировании гриппом. Уровни сывороточных АТл, ингибирующих активность НА, обычно можно выявить на 2-й неделе после заражения. Эти АТл также вырабатываются после введения вакцин, а высокие их титры ингибируют НА и коррелируют с защитой.
РФ. Выделяют пять фаз патологического процесса.
Первая фаза — репродукция вируса в кл. органов ДП. Возбудитель проникает в мерцательный эпителий, где начинается его размножение. Многочисленные про-воспалительные факторы, вырабатывающиеся в ответ на внедрение возбудителя, нарушают метаболизм и целостность мембран эпителиальных кл., нередко вызывая их гибель. Разрушение естественного защитного барьера приводит к распространению вирусов по соприкосновению, а затем — проникновению в кровь и генерализации инфекции. Одновременно в месте воспаления вырабатываются медиаторы иммунной системы и активируются факторы неспецифической защиты организма (в первую очередь интерфероны).
Защите организма от вирусов способствуют неспецифические термолабильные В-ингибиторы и секреторные АТл класса IgA. Метаплазия цилиндрического эпителия снижает его защитную функцию.
Вторая фаза — вирусемия; токсические или токсико-аллергические реакции макроорганизма. Вирусы, а также продукты распада кл., проникшие в кровь, оказывают избирательное действие на эндотелий сосудов (преимущественно капилляров и прекапилляров), ЦНС (поражаются рецепторный аппарат мозговых оболочек и сосудистые сплетения ГМ), ВНС (особенно гипоталамус). Повреждение стенок сосудов сердца, легких, почек и др. органов обусловлено как непосредственным действием вирусов, так и влиянием иммунных комплексов АГн-АТл. В патогенезе тяжелых форм гриппа важную роль играют микроциркуляторные расстройства, приводящие к развитию тканевой гипоксии и гипоксемии.
В результате развиваются ОГМ или отек-набухание ГМ, острая недостаточность ССС, отек легких, ОПН, ДВС-синдром, а также менингеальный, энцефалитический и геморрагический синдромы.
Третья фаза — развитие воспалительных процессов в органах дыхательной системы. При типичной форме вирусы гриппа преимущественно поражают эпителиальные кл. трахеи. При тяжелой форме заболевания в патологический процесс вовлекаются все отделы ДП и даже альвеолы.
Четвертая фаза — возникновение бактериальных осложнений. У пациентов с гриппом, особенно у детей раннего возраста, нередко развиваются вторичные бактериальные осложнения (пневмония, отиты, синуситы, тонзиллиты и др.). Вирус гриппа, поражая слизистую оболочку ЖКТ: 1) подавляет двигательную активность мерцательного эпителия и нарушает клиренс мукоцилиарного аппарата; 2) угнетает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов; 3) снижает хемотаксис нейтрофилов и ингибирует фагоцитарную активность по уничтожению бактерий; 4) может способствовать созданию новых мест для адгезии бактерий, так как нейраминидаза вируса гриппа модифицирует гликопротеины поверхности кл.
Пятая фаза — обратное развитие патологического процесса. Вследствие выработки специфических АТл и активизации факторов неспецифической защиты происходит элиминация возбудителя из макроорганизма*.
P.S. * КР «Грипп у взрослых» М3 РФ, 2021.
г) Клинические проявления. Заболевание часто начинается внезапно, преобладают общие симптомы, включая лихорадку, миалгию, озноб, головную боль, недомогание и анорексию. Насморк, фарингит и сухой кашель также обычно присутствуют в начале болезни, но м.б. менее выраженными, чем общие симптомы. Респираторные проявления могут включать изолированное поражение ВДП, включая круп, или прогрессирование заболевания НДП, напр. бронхиолита или пневмонии. В большей степени, чем др. респираторные вирусы, грипп обычно вызывает общие проявления, такие как высокая ТТ, миалгия, недомогание и головная боль. Менее распространенные клинические проявления могут включать паротит и сыпь.
Боль в животе, рвота и диарея также могут возникать у детей. В некоторых исследованиях сообщалось, что диарея чаще ассоциируется с гриппом A (H1N1) pdm09, чем с вирусами гриппа A (H3N2) или гриппа В. Грипп легче протекает у детей младшего возраста и младенцев. Инфицированный младенец или ребенок может иметь высокую ТТ и выраженные симптомы интоксикации, что требует полного диагностического обследования. Типичная продолжительность лихорадочного заболевания составляет 2-4 дня. Кашель может сохраняться в течение более длительных периодов времени, а признаки незначительной дисфункции ДП часто обнаруживаются и через несколько недель.
Из-за высокой степени контагиозности гриппа др. члены семьи или близкие контакты инфицированного человека часто страдают аналогичным заболеванием.
РФ. Инкубационный период составляет от 10-12 ч до 7 сут.
Клиника сезонного гриппа в типичных случаях характеризуется внезапным острым началом, выраженными симптомами интоксикации с первых же часов (озноб, головная боль, головокружение, боль при движении глазных яблок, нарастающая слабость, артралгия и миалгия, анорексия), лихорадкой. ТТ может повышаться в диапазоне от субфебрильной до гипертермического уровня в течение нескольких часов, достигая максимума к концу первых суток заболевания. Уровень лихорадки отражает выраженность интоксикации, но полностью отождествлять эти понятия нельзя. Длительность лихорадочного периода — 2-5 сут, редко до 6-7 сут, а затем ТТ литически снижается.
Головная боль — основной признак интоксикации и один из первых симптомов заболевания. Она обычно локализована в лобной части, особенно в области надбровных дуг, иногда носит ретроорбитальный характер. У пожилых людей головная боль часто диффузная. Выраженность ее варьирует, но в большинстве случаев умеренная. Сильная головная боль в сочетании с бессонницей, галлюцинациями, многократной рвотой возникает у пациентов с тяжелым течением заболевания, нередко сопровождаясь менингеальным синдромом. У взрослых, в отличие от детей, судорожный синдром развивается редко. При осмотре отмечается гиперемия кожи и одутловатость лица, склерит, конъюнктивит; возможен цианоз губ.
Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках*.
P.S. * КР «Грипп у взрослых» М3 РФ, 2021.
д) Осложнения. Средний отит и пневмония — частые осложнения гриппа у детей раннего возраста. Острый средний отит наблюдается в 25% задокументированных случаев гриппа. Пневмония, развившаяся на фоне гриппа, м.б. первичным вирусным процессом или вызываться вторичной бактериальной инфекцией (напр., Staphylococcus aureus), возникающей из-за повреждения респираторного эпителия. Грипп может вызывать острый миозит или рабдомиолоз, проявляющийся мышечной слабостью и болью, особенно в икроножных мышцах, а также миоглобинурию. Др. внелегочные осложнения включают ОПН, миокардит и сепсис.
Осложнения со стороны ЦНС, такие как энцефалит, миелит и синдром Гийена-Барре, могут возникать и чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Хотя он практически исчез в США, синдром Рейе может возникать в результате использования салицилатов во время гриппа. Бактериальная коинфекция также может усугубить респираторные осложнения гриппа и привести к сепсису, бактериемии, ИТШ и др. проявлениям.
Грипп особенно тяжело протекает у некоторых детей, в т.ч. у детей с сопутствующим сердечно-легочным заболеванием, включая ВПС и приобретенные пороки клапанов сердца, кардиомиопатию, бронхолегочную дисплазию, БА, кистозный фиброз и неврологические состояния. Беременные женщины и девушки подросткового возраста подвержены высокому риску тяжелого течения гриппа. Дети, получающие XT по поводу ЗНО, и дети с иммунодефицитом также имеют более высокий риск осложнений и могут выделять вирус дольше, чем иммунокомпетентные дети.
е) Лабораторные исследования. Клинико-лабораторные нарушения, связанные с гриппом, неспецифичны. При РОГК могут определяться признаки ателектаза или инфильтрата.
ж) Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагностика гриппа зависит от эпидемиологических, клинических и лабораторных аспектов. Во время эпидемии диагноз гриппа у ребенка с лихорадкой, недомоганием и респираторными симптомами м.б. установлен на основании клинических данных. Однако клинические проявления часто неотличимы от таковых при др. ОРВИ, включая РСВ, парагриппозную, метапневмовирусную, аденовирусную и даже риновирусную инфекции. Лабораторного подтверждения инфицирования вирусом гриппа не требуется для принятия решения о назначении противовирусных ЛП, а раннее подозрение или установление диагноза гриппа позволяет начать противовирусную терапию в самом начале заболевания и снижает частоту нецелевого назначения АБ.
Для лабораторного подтверждения гриппа можно использовать ряд диагностических тестов (табл. 2). Быстрые диагностические тесты на грипп часто применяются из-за их простоты и быстрого получения результатов, однако они могут иметь неоптимальную чувствительность, особенно для новых вирусов гриппа. Чувствительность экспресс-тестов обычно составляет 50-70%, по сравнению с диагностикой на культуре кл. или при помощи ПЦР с обратной транскрипцией специфичность выше, 95-100%. Следовательно, л/о-результаты встречаются чаще, чем л/п, особенно при высокой распространенности гриппа (т.е. во время пика активности гриппа в популяции).
Интерпретация «-» результатов должна учитывать клинические данные и риск развития осложнений у пациента. Если по клинической картине есть подозрение на грипп у пациента с высоким риском осложнений (табл. 3), следует назначить раннее эмпирическое лечение независимо от «-» результата экспресс-диагностики или др. типа теста (напр., ПЦР с обратной транскрипцией или прямого иммунофлуоресцентного анализа) для подтверждения.
з) Лечение. Противовирусные ЛП являются важным дополнением к вакцинации против гриппа. Для лечения гриппа у детей лицензированы три класса противовирусных ЛП. Ингибиторы NA, осельтамивир для перорального приема и занамивир для ингаляций, могут использоваться для лечения детей от рождения и 7 лет соответственно (табл. 4). В декабре 2012 г. FDA США одобрило использование осельтамивира для лечения гриппа у младенцев в возрасте >2 нед, a CDC, ААР и Американское общество инфекционных болезней рекомендует использовать его у младенцев любого возраста. Третий ингибитор NA, перамивир, вводится в виде в/в-инфузии и одобрен для лечения лиц в возрасте >2 лет.
Второй класс ЛП представлен новым противовирусным ЛП против гриппа под названием балокса-вир марбоксил, который был одобрен FDA в октябре 2018 г. Балоксавир активен против вирусов гриппа А и В, но имеет др. механизм действия, чем ингибиторы NA. Балоксавир — это кэп-зависимый ингибитор эндонуклеазы, который препятствует транскрипции вирусной РНК и блокирует репликацию вируса. Он одобрен для лечения острого неосложненного гриппа у людей >12 лет.
Третий класс ЛП, адамантанов, включает пероральный амантадин и пероральный римантадин, которые эффективны только против вирусов гриппа А. Генетические мутации придали широко распространенную устойчивость к адамантану среди циркулирующих вирусов гриппа А, включая вирусы сезонного гриппа и многие вирусы птичьего гриппа H5N1 и H7N9. Именно поэтому этот класс противовирусных ЛП в настоящее время не рекомендуется для использования.
При раннем применении противовирусных ЛП при неосложненном гриппе они могут сократить продолжительность симптомов и вероятность осложнений. Обсервационные исследования среди госпитализированных пациентов показывают, что раннее начало лечения снижает тяжесть заболевания и смертность. Хотя большинство данных свидетельствует о потенциальной пользе ЛП у взрослых, несколько исследований подтверждают эффективность использования противовирусных ЛС у детей. Сообщалось, что противовирусное лечение в первые 2 дня от начала заболевания снижает продолжительность заболевания, риск среднего отита и вероятность госпитализации детей. Клиническая польза максимальна при раннем назначении противовирусной терапии, особенно в течение 48 ч после появления первых симптомов гриппа.
CDC рекомендует как можно раньше начать лечение: (1) госпитализированных пациентов, (2) пациентов с осложненным или прогрессирующим заболеванием и (3) пациентов с высоким риском осложнений гриппа (табл. 3). Принятие решения о начале противовирусного лечения не должно зависеть от сроков лабораторного подтверждения гриппа. Хотя лечение желательно начинать как можно раньше, но назначение его даже через >48 ч от начала проявления заболевания м.б. полезным и рекомендуется для этих трех категорий пациентов.
Рекомендуемый курс лечения неосложненного гриппа: 1 доза осельтамивира перорально или занамивир в ингаляциях 2 р/сут в течение 5 дней. В/в-перамивир и пероральный балоксавир вводятся однократно. В настоящее время для госпитализированных пациентов и пациентов с тяжелым или осложненным заболеванием рекомендуется лечение осельтамивиром перорально. Оптимальная продолжительность и доза не определены для тяжелого или осложненного гриппа, и следует оценить необходимость более длительных курсов лечения (напр., 10 дней).
При принятии решения о противовирусном лечении амбулаторных пациентов с высоким риском осложнений важна клиническая оценка, основанная на тяжести заболевания, возрасте пациента, сопутствующих заболеваниях, вероятности заболевания гриппом и времени с момента появления симптомов. Противовирусное лечение м.б. рекомендовано любому ранее здоровому амбулаторному пациенту, не относящемуся к группе высокого риска, при подтвержденном или подозреваемом на основании клинической картины гриппе, если лечение можно начать в течение 48 ч от начала заболевания.
Некоторые вирусы гриппа м.б. устойчивыми к противовирусным ЛП. Чаще всего сообщалось об устойчивости вирусов гриппа A (H1N1) к осельтамивиру. После лечения балоксавиррм в РКИ наблюдалось появление вирусов с молекулярными маркерами, показывающими сниженную чувствительность к ба.локсавиру. Устойчивость и пониженная чувствительность к противовирусным ЛП также могут иногда возникать спонтанно, при отсутствии доказанного воздействия противовирусных ЛП. Перед назначением противовирусных ЛП от гриппа важно просматривать ежегодные рекомендации и обновления, публикуемые CDC.
РФ. При лечении гриппа также рекомендованы следующие противовирусные ЛП.
1. Умифеновир: применяется с 2 лет. При гриппе без осложнений у пациентов 2-6 лет — 50 мг; 6-12 лет — 100 мг; >12 лет — 200 мг 4 р/сут в течение 5 дней. У пациентов с развитием осложнений (пневмония, бронхит и др.) рекомендовано после 5-дневного курса продолжить прием ЛП в разовой дозе 1 р/нед, 4 нед. При РДС у пациентов >12 лет рекомендован прием ЛП по 200 мг 2 р/сут, 8-10 дней.
2. Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты: применяется с 7 до 17 лет по 60 мг 1 р/сут, 5-7 дней. Начинать прием ЛП желательно не позднее 2-го дня заболевания.
3. Интерферон альфа 2b и индукторы интерферона*.
P.S. * КР «Грипп у детей», утверждены Межрегиональной общественной организацией «Ассоциация врачей инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (МОО АВИСПО); Международной общественной организацией «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням», 2017.
1. Поддерживающая терапия. Адекватное потребление жидкости и соблюдение лечебно-охранительного режима важны при лечении гриппа. Бактериальные суперинфекции достаточно распространены и требуют адекватного лечения АБ. Бактериальную суперинфекцию следует подозревать при возобновлении лихорадки, продолжительной лихорадке или усилении клинической симптоматики. Обычно при неосложненном гриппе пациенты начинают чувствовать себя лучше после первых 48-72 ч с момента появления первых симптомов.
и) Прогноз. Прогноз выздоровления от неосложненного гриппа в целом отличный, хотя для полного возвращения к нормальному уровню активности и избавления от кашля могут потребоваться не дни, а недели. Астения может сохраняться неделями. Однако тяжелое течение гриппа м.б. причиной госпитализации и летального исхода даже среди ранее ЗЛ.
к) Профилактика. Вакцинация против гриппа — лучшее средство предотвращения гриппа. В исследованиях, проведенных с участием полностью вакцинированных детей, эффективность вакцины против гриппа по снижению риска лабораторно подтвержденного гриппа составляет 40-60%. Эффективность вакцины может варьировать от года к году для разных возрастных групп и групп риска. Рекомендации по применению противогриппозной вакцины расширились, поскольку грипп наиболее опасен в таких группах, как беременные женщины и младенцы. Начиная с сезона гриппа 2008-2009 гг., консультативный комитет США по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал вакцинировать от гриппа всех детей в возрасте 6 мес-18 лет, если у них нет конкретных противопоказаний к вакцинации.
С сезона 2010-2011 гг. рекомендуется ежегодная вакцинация от гриппа всем детям в возрасте >6 мес, за редким исключением. В 2012 г. МЗ Соединенного Королевства расширило свою программу вакцинации против гриппа, включив в нее всех детей в возрасте 2-17 лет.
Для защиты детей <6 мес, которые слишком малы для вакцинации, следует предпринять дополнительные усилия по вакцинации контактных лиц в семье и лиц, осуществляющих уход вне дома. ХПр противовирусными ЛП является вторичным средством профилактики и не заменяет вакцинацию.
л) Вакцинация. У детей есть две основные категории вакцин против сезонного гриппа: IIV и живая аттенуированная вакцина против гриппа (LAIV).
IIV, ранее называвшаяся трехвалентной инактивированной вакциной, вводится в/м, в ней содержатся убитые вирусные компоненты. Вакцина LAIV использует ослабленный вирус гриппа и вводится в виде интраназального спрея. Ни IIV, ни LAIV не могут вызывать грипп. Хотя в 2014-2015 гг. ACIP и CDC рекомендовали использовать назальную вакцину в виде спрея LAIV для ЗЛ в возрасте 2-8 лет, эта рекомендация была пересмотрена в сезонах 2015-2016, 2016-2017 и 2017-2018 гг. ACIP и CDC дали временные рекомендации не использовать LAIV.
Это решение было основано на опасениях относительно низкой эффективности против гриппа A (H1N1) pdm09 в США, отмеченной в сезонах 2013-2014 и 2015-2016 гг. После изучения дополнительных данных вакцина LAIV, содержащая обновленный вирус гриппа A (HlNl)pdmO9, была снова рекомендована CDC и ACIP в качестве варианта вакцинации на сезон 2018-2019 гг. В 2018-2019 гг. ACIP и CDC сделали предварительную рекомендацию, что можно использовать LAIV 4.
Следует соблюдать специальные инструкции по вакцинации детей в возрасте 6 мес-8 лет: детям этой возрастной группы, которые ранее не получали в общей сложности >2 предыдущих доз трехвалентной или четырехвалентной вакцины, требуется 2 дозы (с интервалом >4 нед) актуальной в данном сезоне вакцины для оптимизации иммунного ответа (рис. 3). Вакцины против гриппа обладают отличным профилем безопасности, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются болезненность, покраснение или отек в месте введения и заложенность носа после назального спрея.
Рисунок 3. Алгоритм дозирования противогриппозной вакцины для детей в возрасте 6 мес-8 лет — Консультативный комитет по практике иммунизации, США, сезон гриппа 2018-2019 гг.
Вакцины против сезонного гриппа становятся доступными в конце лета — начале осени каждого года. Состав отражает штаммы вирусов гриппа, которые, как ожидается, будут циркулировать в предстоящем сезоне гриппа. Начиная с сезона 2013-2014 гг., IIV были доступны как в трехвалентном, так и в четырехвалентном исполнении. Трехвалентная вакцина (IIV 3) содержит два штамма гриппа А и один штамм гриппа В, четырехвалентная вакцина (IIV 4) содержит второй штамм вируса гриппа В отличного АГн-происхождения. В дополнение к IIV и LAIV третья категория вакцин (рекомбинантная вакцина против гемагглютинина вируса гриппа) стала доступна в виде трехвалентного ЛП в сезоне 2013-2014 гг., но не лицензирована для детей.
В идеале вакцинацию следует проводить до начала циркуляции гриппа в популяции, чтобы АТл могли достичь защитного уровня. По возможности мед. работники должны проводить вакцинацию до конца октября. ACIP публикует руководства по использованию вакцин каждый год, когда вакцины разрабатываются и выпускаются. Их следует проверять в каждом сезоне. Эти рекомендации публикуются во многих источниках, но первоначально появляются в еженедельном отчете о заболеваемости и смертности CDC.
1. Химиопрофилактика. Регулярное использование противовирусных ЛП для ХПр не рекомендуется. Использование ХПр может рассматриваться для предотвращения гриппа после контакта с инфицированным человеком для следующих групп: (1) невакцинированных лиц с высоким риском осложнений гриппа, (2) лиц, для которых вакцина противопоказана или ожидается, что она будет иметь низкую эффективность, и (3) пациентов ЛПУ во время вспышек гриппа в этих МО.
Осельтамивир перорально или занамивир в ингаляциях могут использоваться для ХПр гриппа. Перамивир и ба.локсавир не рекомендуются для ХПр из-за отсутствия данных, а адамантаны в настоящее время не рекомендуются из-за широко распространенной устойчивости к адамантану. В табл. 4 показаны КР по дозировке, продолжительности лечения и ХПр на сезон гриппа 2018-2019 гг., но каждый сезон следует обращаться к обновленным рекомендациям ACIP и CDC.
В целом, если ХПр м.б. начата в течение 48 ч после контакта с инфицированным человеком, постконтактная ХПр для лиц с высоким риском осложнений гриппа (см. табл. 3) рекомендуется в течение 7 дней после последнего известного контакта. Альтернативой ХПр для некоторых лиц после предполагаемого контакта является тщательный мониторинг и раннее начало противовирусного лечения при развитии симптомов.
Для борьбы со вспышками гриппа среди лиц с высоким риском, проживающих в МО длительного ухода, противовирусная ХПр рекомендуется для всех вакцинированных и невакцинированных пациентов, а также для невакцинированных мед. работников. CDC и Американское общество инфекционных болезней рекомендуют противовирусную ХПр в течение >2 нед после контакта или 1 нед после выявления последнего известного случая, в зависимости от того, что из них дольше.
