ВПГ-6 (HHV-6A и HHV-6B) и ВПГ-7 (HHV-7) вызывают повсеместно распространенную инфекцию в младенчестве и раннем детстве. HHV-6B ответственен за большинство случаев младенческой розеолы (exanthem subitum, или шестая болезнь) и связан с др. заболеваниями, включая энцефалит, особенно у хозяев с ослабленным иммунитетом. У небольшого процента детей с розеолой обнаруживается первичная инфекция HHV-7.
а) Этиология. HHV-6A, HHV-6B и HHV-7 — единственные представители рода Roseolovirus в подсемействе Betaherpesvirinae герпесвирусов человека. ЦМВ человека, единственный β-герпесвирус из рода Cytomegalovirus, имеет ограниченную гомологию последовательностей с HHV-6 и HHV-7. Морфологически все герпесвирусы человека состоят из икосаэдрического нуклеокапсида, плотного белкового тегумента и липидной оболочки. Внутри нуклеокапсида и HHV-6, и HHV-7 содержат большие линейные двухцепочечные ДНК-геномы, которые кодируют >80 уникальных белков.
Первоначально распознаны две группы штаммов HHV-6: вариант А и вариант В. Несмотря на то что оба варианта имеют общие высоко консервативные геномы с идентичностью последовательности на 90%, их можно отличить по полиморфизму длины рестрикционных фрагментов, реактивности с моноклональными АТл, дифференциальному клеточному тропизму и эпидемиологии. Из-за этих различий два вида были реклассифицированы как отдельные виды в роду Roseolovirus Международным комитетом по таксономии вирусов в 2012 г.
HHV-6A обнаруживается редко, a HHV-6B — преобладающий вирус, выявляемый у хозяев с нормальным и ослабленным иммунитетом при культивировании и ПЦР. Предыдущие сообщения об обнаружении HHV-6A у детей в Африке не были подтверждены в недавней большой когорте с использованием более конкретной цели в ПЦР-диагностике.
б) Эпидемиология. Первичная инфекция HHV-6B быстро передается практически всем детям после потери материнских АТл в первые несколько месяцев младенчества, 95% детей инфицированы HHV-6 к 2-летнему возрасту. Возрастной пик первичной инфекции HHV-6B приходится на 6-9 мес жизни, при этом инфекции возникают спорадически и без сезонной предрасположенности или явного контакта с др. больными людьми.
Инфекция HHV-7 также широко распространена, но возникает в более поздний период детства и распространяется медленнее; только 50% детей имеют признаки предшествовавшей инфекции HHV-7 к 3 годам. Распространенность этого серотипа достигает 75% в 3-6 лет. В небольшом исследовании детей с первичной инфекцией HHV-7 средний возраст пациентов составлял 26 мес, что значительно больше, чем у детей с первичной инфекцией HHV-6.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что большинство детей заражаются HHV-6 через слюну или воздушно-капельным путем от бессимптомных взрослых или детей старшего возраста. Однако врожденное инфицирование HHV-6 встречается у 1% новорожденных. Выявлены два механизма вертикальной передачи HHV-6: трансплацентарная инфекция и хромосомная интеграция.
HHV-6 уникален среди герпесвирусов человека тем, что он интегрируется на конце теломер хромосом человека с частотой 0,2-2,2% популяции и передается от родителя к ребенку через зародышевые клетки. Хромосомная интеграция HHV-7 предположена только в одном сообщении о клиническом случае.
Хромосомная интеграция — основной механизм вертикальной передачи HHV-6, на которую приходится 86% врожденных инфекций, 1/3 которых возникает в результате HHV-6A, что намного выше первичной инфекции в США. Клинические последствия хромосомной интеграции или трансплацентарной инфекции HHV-6 еще предстоит определить. Однако реактивация хромосомно интегрированного вируса HHV-6 продемонстрирована после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В одной из групп младенцев с врожденной инфекцией HHV-6 никаких признаков заболевания в раннем неонатальном периоде не было выявлено. Первичная инфекция HHV-7 распространяется через слюну бессимптомных людей. ДНК HHV-6 и HHV-7 была идентифицирована в цервикальном секрете беременных женщин, что предполагает дополнительную роль в половой или перинатальной передаче этих вирусов. Грудное молоко не играет роли в передаче HHV-6 или HHV-7.
в) Патогенез. Первичная инфекция HHV-6B вызывает виремию, которая может быть продемонстрирована совместным культивированием мононуклеарных клеток периферической крови пациента с мононуклеарными клетками пуповинной крови, стимулированными митогенами. HHV-6 обладает узнаваемым цитопатическим эффектом, заключающимся в появлении крупных рефрактильных мононуклеарных или многоядерных клеток с в/цитоплазматиче-скими или в/ядерными включениями. Зараженные клетки демонстрируют немного увеличенную продолжительность жизни в культуре; однако преобладает литическая инфекция.
Инфекция HHV-6 также вызывает апоптоз Т-клеток. In vitro HHV-6 может инфицировать широкий спектр типов клеток, включая первичные Т-клетки, моноциты, естественные клетки-киллеры, дендритные клетки и астроциты.
Кроме того, документально подтверждено, что HHV-6 инфицировал линии В-клеток, мегакариоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток. Человеческие астроциты, олигодендроциты и микроглия инфицированы HHV-6 ех vivo. Широкий тропизм HHV-6 согласуется с признанием того, что CD46, присутствующий на поверхности всех ядерных клеток, — клеточный рецептор для HHV-6, в частности HHV-6A. CD134, член суперсемейства TNFR (англ. Tumor Necrosis Factor Receptor) — основной рецептор входа для HHV-6B и может объяснять некоторые различия в тропизме тканей, отмеченные между HHV-6A и HHV-6B. Молекула CD4 идентифицирована как рецептор HHV-7.
Продемонстрировано, что HHV-7 повторно активирует HHV-6 из латентного периода in vitro, но неясно, происходит ли это явление in vivo.
Первичная инфекция HHV-6 и HHV-7 сопровождается пожизненной латенцией или персистенцией вируса в нескольких местах. HHV-6 существует в истинном состоянии вирусной латенции в моноцитах и макрофагах. Описано также обнаружение репликации HHV-6 в культурах первичных CD34+ гемопоэтических стволовых клеток. Это позволяет предположить, что клеточная дифференцировка — триггер вирусной реактивации.
Это наблюдение клинически значимо, поскольку HHV-6 может вызвать первичную или реактивированную инфекцию во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Инфекция HHV-6 и HHV-7 может персистировать в слюнных железах, а ДНК HHV-6 и HHV-7 регулярно обнаруживается в слюне взрослых и детей.
HHV-7 можно выделить в культуре ткани из слюны, но HHV-6 не выделяется. ДНК HHV-6 идентифицирована в СМЖ детей во время и после первичной инфекции, а также в ткани ГМ иммунокомпетентных взрослых при вскрытии, что указывает на ЦНС в качестве дополнительного важного места персистенции вируса. ДНК HHV-7 обнаруживается в тканях мозга взрослых, но со значительно меньшей частотой.
г) Клинические проявления. Младенческая розеола (exanthem subitum, шестая болезнь) — острое, самоограничивающееся заболевание младенчества и раннего детства. Для него характерны острое начало с быстрым подъемом ТТ, которое может сопровождаться беспокойством. ТТ нормализуется через 72 ч (криз), но может постепенно снижаться до нормы в течение дня (лизис), что совпадает с появлением слабо зудящей, болезненной сыпи размером 2-3 мм на туловище (рис. ниже) розового цвета. Экзантема существует 1-3 дня, но часто описывается как мимолетная и может определяться только в течение нескольких часов, распространяясь от туловища на лицо и конечности.
Младенческая розеола. Покрасневшие и бледные пятна и папулы (А) у младенца, у которого в течение 3 дней до появления сыпи была высокая температура. При более внимательном рассмотрении (В) у некоторых элементов сыпи обнаруживается тонкий периферический ореол вазоконстрикции.
Поскольку сыпь различна по внешнему виду, местоположению и продолжительности, она не считается патогномоничной и ее легко упустить. Сопутствующие признаки немногочисленны, включают легкую инъекцию ротоглотки, конъюнктивы глазных яблок или барабанных перепонок и увеличенные субакципитальные ЛУ. В азиатских странах язвы в увулопалатоглоссальном соединении (пятна Нагаямы) регистрируются у младенцев с розеолой.
Высокая ТТ (в среднем 39,7 °C или 103,5 °F) — наиболее постоянный признак, связанный с первичной инфекцией HHV-6B. Сыпь, обнаруженная либо во время болезни, либо после снижения ТТ, зарегистрирована у 20% инфицированных детей в США. Дополнительные симптомы и признаки включают раздражительность, воспаление барабанных перепонок, ринорею и застойные явления, заболевания ЖКТ и энцефалопатию. Симптомы поражения НДП (кашель) выявляются реже у детей с первичной инфекцией HHV-6B, чем у детей с др. фебрильными заболеваниями. Средняя продолжительность заболевания, вызванного первичной инфекцией HHV-6B, составляет 6 сут, при этом у 15% детей лихорадка сохраняется >6 сут.
Первичная инфекция HHV-6B — причина значительного бремени болезней для системы здравоохранения (ЗО). Одно исследование показало, что 24% обращений в отделения НМП младенцам 6-9 мес связаны с первичной инфекцией HHV-6B. Популяционное исследование первичной инфекции HHV-6B подтвердило, что у 93% младенцев были симптомы и они с большей частотой посещали врача, чем неинфицированные младенцы. У детей <6 мес лихорадка была менее вероятна при инфекции HHV-6B, но значительно чаще встречалась у младенцев старшего возраста и детей.
Гораздо меньше известно о клинических проявлениях инфекции HHV-7. Первичная инфекция HHV-7 выявлена у небольшого числа детей с розеолой, у которых заболевание неотличимо от болезни, вызванной HHV-6B. Сообщалось также о вторичных случаях розеолы, вызванной инфекцией HHV-7. Первичная инфекция HHV-7 может протекать бессимптомно или вызывать неспецифическое лихорадочное заболевание, продолжающееся 3 дня.
д) Лабораторные данные. Наиболее характерные лабораторные данные, отмеченные у детей с первичной инфекцией HHV-6B: более низкие средние значения лейкоцитов (8900/мкл), лимфоцитов (3400/мкл) и нейтрофилов (4500/мкл), чем у детей с лихорадкой без первичной HHV-6B инфекции. Подобные гематологические данные зарегистрированы и при первичной инфекции HHV-7. Тромбоцитопения, повышенные уровни сывороточных трансаминаз и атипичные лимфоциты также спорадически отмечались у детей с первичной инфекцией HHV-6B.
Результаты анализов СМЖ у пациентов с энцефалитом, предположительно, вызванным HHV-6, были в норме или демонстрировали минимальный плеоцитоз с умеренным повышением белка, особенно в начале заболевания. Области гиперинтенсивного сигнала на Т2-взвешенных снимках и последовательности инверсии-восстановления с подавлением сигнала от жидкости в изображении гиппокампа, ункуса и миндалевидного тела обнаружены на МРТ, а при сканировании с использованием ПЭТ наблюдался повышенный метаболизм в гиппокампе.
е) Диагностика. Розеола — доброкачественное самоограничивающееся заболевание. Этот диагноз позволяет исключить более серьезные заболевания, вызывающие лихорадку и сыпь. Наличие в анамнезе высокой ТТ в течение 3 сут у 10-месяч-ного младенца без тяжелого интоксикационного синдрома с бледной пятнисто-папулезной сыпью на туловище предполагает диагноз розеолы. Специфическая диагностика HHV-6 не требуется, за исключением ситуаций, когда проявления инфекции серьезны или необычны и исследование поможет в назначении противовирусной терапии.
Диагноз первичной инфекции HHV-6 или HHV-7 подтверждается демонстрацией присутствия активно реплицирующегося вируса в образце крови пациента в сочетании с сероконверсией. Вирусная культура — «золотой стандарт» для документирования активной репликации вируса. Культивирование стоит дорого, требует много времени и доступно только в исследовательских лабораториях. Др. методы, используемые для идентификации активной репликации HHV-6, — обнаружение вирусной ДНК с помощью ПЦР в плазме или ПЦР с обратной транскриптазой в образцах мононуклеарных клеток периферической крови, предназначенных для обнаружения транскрипции вируса и продукции белка.
Количественная ПЦР для определения числа копий генома HHV-6 на различных образцах также часто встречается и коммерчески доступна. Однако роль этой методологии неизвестна, поскольку конкретная ценность ДНК, которая может различать пациентов с виремией и пациентов с «-» культурой, не определена. Использование молекулярных анализов для обнаружения активной репликации HHV-6 усложняет признание того, что люди с хромосомно-интегрированным HHV-6 имеют стойкую ДНК HHV-6 в плазме, мононуклеарных клетках периферической крови и СМЖ при отсутствии заболевания и репликации вируса.
Для измерения концентраций АТл к HHV-6 и HHV-7 в сыворотке или плазме используются серологические методы: непрямые иммунофлуоресцентные тесты, твердофазные ИФА, исследование нейтрализации и иммуноблоттинг, и они коммерчески доступны. Хотя АТл IgM вырабатываются на ранней стадии инфицирования HHV-6, исследования, предназначенные для измерения этого ответа, неинформативны в диагностике первичной или реактивированной инфекции. Отсутствие АТл к IgG у ребенка >6 мес в сочетании с присутствием реплицирующегося вируса — убедительное доказательство первичной инфекции HHV-6 или HHV-7.
Определение нарастающего титра АТл в образце плазмы крови у выздоравливающего пациента по сравнению с образцом, взятым у него в остром периоде, также подтверждает первичную инфекцию, но не считается клинически полезным в условиях НМП. Серологические анализы не признаны надежными для выявления реактивации HHV-6 и не могут использоваться для ДД инфекции HHV-6A и HHV-6B. Продемонстрирована также ограниченная перекрестная реактивность АТл между HHV-6 и HHV-7, что усложняет интерпретацию серологических анализов, особенно при низких титрах.
ж) Дифференциальная диагностика. Первичная инфекция HHV-6B или HHV-7 вызывает недифференцированное лихорадочное заболевание, которое трудно отличить от др. распространенных вирусных инфекций детского возраста.
При появлении сыпи розеолу можно спутать с др. экзантематозными заболеваниями детского возраста, особенно с корью и краснухой. У детей с краснухой часто встречается продромальный период, характеризующийся недомоганием, субфебрильной ТТ, болью в горле, артралгией и симптомами со стороны ЖКТ, в отличие от детей с розеолой.
При физикальном обследовании увеличение субакципитальных и заднеушных ЛУ можно выявить за 1 нед до того, как сыпь при краснухе станет очевидной и сохраняется в течение экзантематозной фазы. Сыпь при краснухе возникает на лице и распространяется на грудь, как при кори. Симптомы, сопутствующие заражению вирусом кори, включают кашель, насморк и конъюнктивит с высокой ТТ и возникают уже в начале заболевания, в отличие от розеолы. Розеолу также можно спутать со скарлатиной, хотя последняя редко встречается у детей <2 лет и вызывает характерную точечную сыпь, похожую на наждачную бумагу, одновременно с лихорадкой.
Розеолу можно спутать с болезнью, вызванной энтеровирусными инфекциями, особенно в летние и осенние месяцы. Реакцию гиперчувствительности к ЛП также трудно отличить от розеолы. Детям с лихорадкой, обусловленной младенческой розеолой, часто назначают АБ еще до появления сыпи. Заболевание ребенка, у которого после исчезновения температуры появляется сыпь, можно ошибочно отнести к лекарственной аллергии.
з) Осложнения. Судороги — наиболее частые осложнения младенческой розеолы, наблюдаются почти у 1/3 пациентов. Эпилептиформные приступы — частые осложнения у детей с первичной инфекцией HHV-6B, они встречаются в 15% случаев с пиком в 12-15 мес. У детей с первичной инфекцией HHV-6B частота парциальных и продолжительных припадков, постиктального паралича (Тодда) и повторных припадков выше, чем у детей с фебрильными судорогами, не связанными с HHV-6.
В исследовании, ограниченном участием детей с первичной инфекцией HHV-6B и судорогами, у 30% пациентов отмечены длительные, у 29% — фокальные и у 38% — повторные приступы. Проспективное исследование детей в 2-35 мес с подозрением на энцефалит или тяжелое лихорадочное заболевание с судорогами показало, что у 17% из них была первичная инфекция HHV-6 или HHV-7 и наиболее частым проявлением был эпилептический статус. Среди детей с фебрильным эпилептическим статусом первичная или реактивированная инфекция HHV-6B или HHV-7 выявлена у 1/3 человек.
Высказана также мысль о связи между рецидивирующими припадками и реактивированной или постоянной инфекцией ЦНС, вызванной HHV-6. Исследования, оценивающие образцы ткани ГМ, выявляют HHV-6 у 35% пациентов с височной эпилепсией, при этом высокие вирусные нагрузки обнаруживаются в гиппокампе или в боковых областях височных долей. Продукция белка HHV-6 также идентифицирована в небольшом количестве резецированных образцов ткани. Первичные астроциты, полученные из этих образцов, имели неопределяемые уровни переносчика глутамата.
Это указывает на потерю способности контролировать уровень глутамата как возможный механизм развития рецидивирующих приступов.
Дополнительные доказательства продемонстрировали повышенную регуляцию генов, связанных с хемотаксисом моноцитов в миндалине пациентов с височной эпилепсией и ДНК HHV-6 в образцах. В отличие от этих результатов, ограниченные клинические данные позволяют предположить, что риск повторных судорог после первичной инфекции HHV-6 и фебрильных судорог может быть ниже, чем у фебрильных судорог по др. причинам. Дети с фебрильным эпилептическим статусом, ассоциированным с HHV-6B и HHV-7, имели сходные характеристики приступов и такую же пропорцию электроэнцефалографических и MPT-аномалий гиппокампа, как дети с фебрильным эпилептическим статусом, не связанным с HHV-6B или HHV-7.
Это позволяет предположить общий патогенез с др. этиологией фебрильного эпилептического статуса.
В историях болезни небольших групп пациентов описаны дополнительные осложнения у детей с первичной инфекцией HHV-6B, включая энцефалит, острую диссеминированную демиелинизацию, аутоиммунный энцефалит, острый церебеллит, гепатит и миокардит. Поздние долгосрочные последствия, включая нарушения развития и аутистические особенности, редко наблюдаются у детей с симптомами поражения ЦНС во время первичной инфекции HHV-6B.
О реактивации HHV-6 сообщалось в нескольких различных популяциях с заболеванием и без него с использованием различных методов обнаружения. Подтверждена реактивация HHV-6 у хозяев с ослабленным иммунитетом, особенно у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Такая реактивация происходит у 50% пациентов через 2-4 нед после трансплантации. Многие из клинических осложнений, наблюдаемых после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, связаны с реактивацией HHV-6B, включая лихорадку, сыпь, задержку приживления тромбоцитов или моноцитов и реакцию «трансплантат против хозяина», для каждого из которых в литературе отмечен разный уровень доказательной базы.
Реактивация HHV-6 связана с худшей общей выживаемостью по сравнению с реципиентами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, у которых не было реактивации.
Сообщалось также, что реактивация HHV-6B является причиной энцефалита у пациентов как с нормальным, так и с ослабленным иммунитетом. Отчетливый синдром посттрансплантационного острого лимбического энцефалита (PALE; англ. Post-transplant Acute Limbic Encephalitis) был описан в основном у пациентов, перенесших ТГСК, особенно после трансплантации стволовых клеток пуповинной крови; для него характерны кратковременная дисфункция памяти, спутанность сознания и бессонница с припадками, которые отмечаются клинически или при длительном электроэнцефалографическом мониторинге.
ДНК HHV-6B идентифицирована в СМЖ у большинства этих пациентов с дополнительными доказательствами реактивации путем обнаружения ДНК HHV-6B в плазме. Белки HHV-6 идентифицированы в астроцитах гиппокампа в одном посмертном образце, что соответствует активной инфекции HHV-6B на момент смерти. Развитие PALE-энцефалита связано с повышенной смертностью и долгосрочными нейрокогнитивными последствиями.
и) Лечение. Поддерживающая терапия — единственное лечение, которое требуется младенцам с розеолой. Родителям следует поддерживать гидратацию и использовать жаропонижающие средства, если у ребенка наблюдается сильная лихорадка. Специфическая противовирусная терапия не рекомендуется для обычных случаев первичной инфекции HHV-6B или HHV-7. Эффективно лечение необычных или тяжелых проявлений первичной или предполагаемой реактивированной инфекции HHV-6B (PALE-энцефалит), особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Ганцикловир, фоскарнет и цидофовир демонстрируют ингибирующую активность против HHV-6 in vitro, аналогичную их активности против ЦМВ. В сообщениях о клинических случаях предполагается, что все три ЛП, по отдельности или в комбинации, могут снижать репликацию вируса HHV-6, о чем свидетельствует уменьшение вирусной нагрузки в плазме и СМЖ. Однако клинические данные относительно эффективности немногочисленны и противоречивы, и нет рандомизированных исследований для руководства по применению. Описана устойчивость HHV-6 ко всем трем ЛП in vitro.
Несмотря на эти недостатки, лечение ганцикловиром или фоскарнетом в качестве ЛП 1-го ряда рекомендовано в течение 3 нед пациентам с PALE. На основании испытаний in vitro показано: фоскарнет активен против HHV-7, но клинических данных нет.
к) Прогноз. Младенческая розеола — самоограничивающееся заболевание, связанное с полным выздоровлением. Большинство детей с первичными инфекциями HHV-6B и HHV-7 также выздоравливают без осложнений. Судороги — частое осложнение первичной инфекции, вызванной HHV-6B и HHV-7, но риск повторных приступов не выше, чем риск, связанный с др. причинами простых фебрильных приступов.
л) Профилактика. Первичные инфекции HHV-6 и HHV-7 широко распространены среди населения, и не существует средств для прекращения передачи.
