P.S. На момент подготовки данной статьи клинических рекомендаций МЗ РФ по данной тематике нет.
Синдромы множественной эндокринной неоплазии характеризуются развитием опухолей в двух и более эндокринных железах. Данные синдромы клинически подразделяют на два основных типа в зависимости от вовлеченности тех или иных эндокринных органов (табл. 1). Для множественной эндокринной неоплазии 1-го типа характерны опухоли ПЩЖ, передней доли гипофиза и эндокринной части ПЖЖ. Напротив, множественная эндокринная неоплазия 2-го типа включает в себя медуллярный рак ЩЖ и феохромоцитому.
Оба типа множественной эндокринной неоплазии обычно наследуются по аутосомно-доминантному типу, но возможны спорадические случаи.
а) Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа чаще всего проявляется на 4-5-м десятилетии жизни, но эндокринные опухоли могут развиться уже в 5-летнем возрасте. Чаще всего поражаются ПЩЖ, гипофиз и клетки эндокринной части ПЖЖ.
Первичный гиперпаратиреоз, вызванный аденомой или гиперплазией ПЩЖ, — наиболее распространенное проявление множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, встречающееся в 90-95%. У детей с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа гиперпаратиреоз обычно проявляется в возрасте до 10 лет и, как правило, является первым эндокринным расстройством, которое развивается в 50% случаев. Диагностика и лечение гиперпаратиреоза описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
В связи с тенденцией к гиперплазии нескольких ПЩЖ пациентам с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, как правило, рекомендуется двустороннее хирургическое вмешательство вместо прицельного минимально инвазивного подхода. В таких случаях может потребоваться субтотальная (3 или 3,5 железы) паратиреоидэктомия. Множественная эндокринная неоплазия может встречаться в 15-70% случаев первичного гиперпаратиреоза у детей, и ее следует предполагать у любого ребенка или подростка с первичным гиперпаратиреозом (особенно при наличии гиперплазии нескольких ПЩЖ).
Аденомы гипофиза — характерная особенность множественной эндокринной неоплазии 1-го типа у детей в 20% случаев и обычно возникают после 10 лет, но были зарегистрированы случаи и у пациентов в возрасте младше 5 лет. Эти аденомы чаще всего секретируют пролактин (60-70%), некоторые продуцируют гормон роста (5-10%) или АКТГ (5%), остальные не функционирующие (25%). Диагностика и лечение аналогичны таковым при спорадических аденомах гипофиза, за исключением того, что аденомы, ассоциированные с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, могут иметь более агрессивный локальный рост и большую вероятностью одновременной секреции нескольких гормонов гипофиза.
У пациентов с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа может развиваться неоплазия различных эндокринных клеток ПЖЖ. Подобные опухоли могут возникать у 70% пациентов зрелого возраста, но встречаются только у 30% больных детей. Инсулиномы — наиболее распространенные опухоли ПЖЖ у детей с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, встречаются в 10-15% случаев и сопровождаются симптомами гипогликемии. Эти опухоли могут появиться в возрасте до 10 лет, а могут и до 20 лет. Гастриномы — >50% опухолей ПЖЖ у взрослых с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, но редко встречаются у детей (-2%).
Все более широкое использование скрининговых методов визуализации показало, что нефункционирующие нейроэндокринные опухоли ПЖЖ могут быть такими же или более распространенными, чем инсулиномы у подростков с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа. Более редкие опухоли ПЖЖ могут секретировать другие гормоны (глюкагон или вазоактивный интестинальный пептид).
Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа также связана с развитием ряда других редких опухолей. Опухоли надпочечников у детей с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа могут носить доброкачественный или злокачественный характер и быть нефункциональными или секретировать кортизол, андрогены или альдостерон. О феохромоцитомах сообщалось редко. Также возможны менингиомы, карциномы и нейроэндокринные опухоли вилочковой железы, бронхолегочной системы или желудка.
У пожилых пациентов с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа часто проявляются кожные ангиофибромы или коллагеномы, носящие доброкачественный характер и служащие полезным диагностическим признаком.
Диагноз множественной эндокринной неоплазии 1-го типа может быть установлен клинически на основании наличия как минимум двух классических типов эндокринных опухолей (ПЩЖ, гипофиза, ПЖЖ) или одной из данных опухолей у родственника первой степени родства пациента с установленной множественной эндокринной неоплазией 1-го типа. Генетическое тестирование может быть проведено для подтверждения клинического диагноза множественной эндокринной неоплазии 1-го типа или для доклинической диагностики состояния у родственника больного.
Ген MEN1, локализованный на хромосоме 11q13, кодирует менин — супрессор опухолей. Наследуется единственная мутация, инактивирующая зародышевую линию в множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1), но одной ее недостаточно, чтобы вызвать онкогенез; вторая соматическая мутация инактивирует оставшийся нормальный аллель, что приводит к образованию опухоли определенной ткани.
По этой причине множественная эндокринная неоплазия 1-го типа обычно наследуется по АуД-типу, хотя спорадические мутации составляют 10% случаев. Описано >1000 мутаций MEN1, включая делеции и мутации некодирующих областей. Поэтому пациентам, у которых секвенирование MEN1 не выявило мутации, показано генетическое исследование с анализом делеций.
б) Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа — редкое генетическое заболевание, которое встречается у 1 из 2 млн человек и характеризуется развитием медуллярного рака ЩЖ и феохромоцитомы. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа — АуД-доминантное заболевание, вызванное активирующими мутациями в протоонкогене RET, кодирующем тирозинкиназу, расположенном на 10q11.2 хромосоме.
Клинические особенности синдрома в некоторой степени связаны с конкретной специфической мутацией в RET, хотя проявления заболевания могут отличаться даже среди членов семьи, имеющих одну и ту же мутацию.
в) Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа характеризуется сочетанием медуллярного рака ЩЖ, феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза. У пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2А типа были описаны по крайней мере 50 различных мутаций в гене RET, подавляющее большинство которых было локализовано в экзонах 10 или 11 (кодоны 609, 611, 618, 620 или 634) внеклеточного домена.
Практически у всех больных множественной эндокринной неоплазией 2А типа развивается медуллярный рак ЩЖ, в то время как частота других проявлений более вариабельна. Медуллярный рак ЩЖ или предшествующая ему С-клеточная гиперплазия — первые проявления болезни, но возраст их развития вариабелен. Феохромоцитомы чаще бывают двусторонними, также могут быть множественными, обычно развиваются на третьем десятилетии или позже, но могут возникать и в детском возрасте. Гиперпаратиреоз вызван гиперплазией, которая может затрагивать одну или несколько ПЩЖ. Гиперпаратиреоз развивается в среднем в возрасте ~30 лет, но может появиться и в детском или подростковом возрасте.
Мутации в кодоне 634-го гена RET дают относительно высокий риск развития феохромоцитомы и гиперпаратиреоза по сравнению с мутациями в других участках.
Другими клиническими проявлениями множественной эндокринной неоплазии 2А типа могут быть узелковый амилоидоз кожи и болезнь Хиршспрунга. Узелковый амилоидоз кожи — кожное заболевание, характеризующееся зудящими гиперпигментированными папулами, которые обычно располагаются в межлопаточной области и на разгибательных поверхностях. Эти кожные высыпания могут появиться до медуллярного рака ЩЖ и способствовать ранней диагностике множественной эндокринной неоплазии 2А типа. Некоторые пациенты с болезнью Хиршспрунга имеют мутации гена RET, особенно в десятом экзоне.
Хотя мутации в гене RET, вызывающие болезнь Хиршспрунга, обычно являются мутациями, приводящими к потере функции, тем не менее некоторые из них могут вызывать множественную эндокринную неоплазию 2А типа. Поэтому лица с болезнью Хиршспрунга, имеющие такую мутацию, должны быть обследованы на предмет множественной эндокринной неоплазии 2А типа.
г) Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа характеризуется медуллярным раком ЩЖ и феохромоцитомой, но не гиперпаратиреозом. Отличительные черты — множественные невриномы и марфаноподобный фенотип. Почти все пациенты имеют специфическую миссенс-мутацию (М918Т) в домене тирозинкиназы. Хотя синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа может передаваться по наследству, 75% случаев вызваны мутациями de novo.
Медуллярный рак ЩЖ при множественной эндокринной неоплазии 2В типа может развиваться в раннем возрасте и, как правило, имеет агрессивное течение с тенденцией к ранним регионарным и отдаленным метастазам. Феохромоцитомы — у 50% пациентов. Невриномы при множественной эндокринной неоплазии 2В типа могут возникать по всему пищеварительному тракту, чаще всего на языке, слизистой оболочке щек, губ и на конъюнктиве. Диффузная пролиферация нервов и ганглиозных клеток выявляется в слизистых, подслизистых, кишечных и субсерозных сплетениях ЖКТ и способствует развитию желудочно-кишечных симптомов. Могут присутствовать периферические нейрофибромы и пятна цвета кофе с молоком на коже.
Пациенты могут иметь высокий рост, арахнодактилию и марфаноподобный фенотип, включая сколиоз, воронкообразную деформацию грудной клетки, высокий свод стопы (pes cavus) и мышечную гипотонию. Веки могут быть утолщены и вывернуты, губы утолщены, также отмечается прогнатический прикус. Проблемы с кормлением, нарушение сосания, диарея, запор и задержка развития могут начаться в младенчестве или раннем детстве, за много лет до появления неврином или эндокринных расстройств.
д) Семейный медуллярный рак щитовидной железы. Семейные случаи медуллярного рака ЩЖ без других клинических проявлений множественной эндокринной неоплазии 2-го типа получили название семейной медуллярной карциномы ЩЖ. Мутации в гене RET обычно присутствуют у людей с семейной медуллярной карциномой ЩЖ, и в то время как в некоторых семьях, по-видимому, действительно имеет место изолированный медуллярный рак ЩЖ, в других когортах наличие медуллярной карциномы ЩЖ может свидетельствовать о множественной эндокринной неоплазии 2А типа, другие проявления которой еще не возникли или не были диагностированы.
Поэтому семейная медуллярная карцинома ЩЖ обычно рассматривается как форма множественной эндокринной неоплазии 2А типа и требует поиска других проявлений данного синдрома.
е) Лечение множественной эндокринной неоплазии 2-го типа. Генетическое тестирование членов семьи, имеющих клинические проявления синдрома, приводит к диагностике множественной эндокринной неоплазии 2-го типа у ребенка до развития каких-либо проявлений заболевания. Медуллярный рак ЩЖ практически неизбежно развивается у этих людей, в то время как тиреоидэктомия, выполненная до развития медуллярного рака ЩЖ или пока опухоль все еще локализована в ЩЖ, излечивает заболевание; прогноз ухудшается, если медуллярный рак ЩЖ метастазирует за ее пределы.
Поэтому профилактическая тиреоидэктомия показана большинству пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа. Но время проведения профилактической тиреоидэктомии должно определяться для каждого пациента индивидуально, исходя из вероятности развития метастазов медуллярного рака ЩЖ и необходимости минимизировать риски хирургического вмешательства, которые выше у детей младшего возраста.
Факторы, влияющие на риск развития медуллярного рака ЩЖ: специфическая мутация в RET гене, медуллярный рак ЩЖ в семейном анамнезе и уровни кальцитонина в сыворотке крови. Первые два показателя не являются полностью прогностическими, поскольку поведение медуллярного рака ЩЖ может значимо различаться даже у членов семьи с одной и той же мутацией. Тем не менее некоторые мутации RET связаны с более агрессивным и более ранним началом медуллярного рака ЩЖ.
Рекомендации консенсуса обычно классифицируют мутации RET как сопровождающиеся крайне высоким риском (М918Т, обычно связанные с множественной эндокринной неоплазией 2В типа), высоким (мутации кодонов 634 и 883) или умеренным риском (другие мутации) развития медуллярного рака ЩЖ. Пациентам из группы крайне высокого риска следует выполнить тиреоидэктомию в течение первого года жизни. Больным с мутациями высокого риска тиреоидэктомия показана в возрасте 5 лет или ранее при ↑ уровня кальцитонина. Пациентам с умеренным риском — контроль УЗИ шеи и уровня кальцитонина в сыворотке крови, начиная с 5-летнего возраста, и при ↑ уровня кальцитонина — тиреоидэктомия.
Однако на сроки проведения операции могут влиять и другие факторы: семейный анамнез или желание семьи избежать длительного наблюдения и раньше провести тиреоидэктомию. Тиреоидэктомия должна быть выполнена опытным хирургом-эндокринологом, особенно у самых маленьких пациентов, чтобы минимизировать риск хирургических осложнений. Профилактическая тиреоидэктомия ↓ заболеваемость и смертность от медуллярного рака ЩЖ у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа, у многих из которых обнаружена С-клеточная гиперплазия или даже медуллярный рак ЩЖ во время профилактической тиреоидэктомии. Ведение пациентов с медуллярным раком ЩЖ подробно описано в главе 585.
Детям с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа показано скрининговое обследование на феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Возраст, в котором следует начинать проводить скрининг, зависит от конкретной мутации RET (11 лет для мутаций высокого и крайне высокого риска; 16 лет для мутаций умеренного риска). Лечение феохромоцитомы и гиперпаратиреоза обсуждается в других разделах.
