ПТГ и витамин D — основные регуляторы гомеостаза кальция. Кальцитонин и ПТГ-подобный пептид (ПТГпП) важны преимущественно у плода.
а) Паратиреоидный гормон (ПТГ). ПТГ — это цепь из 84 аминокислотных остатков (95 кДа), однако его биологическая активность обусловлена первыми 34 из них. В ПЩЖ синтезируются пре-про-ПТГ (115 аминокислотных остатков) и про-ПТГ (90 аминокислотных остатков). Пре-про-ПТГ преобразуется в про-ПТГ, а про-ПТГ — в ПТГ. ПТГ (состоящий из аминокислот 1-84) — главный продукт секреции железы, но он быстро расщепляется в печени и почках до более мелких СООН-концевого, срединного и NН2-концевого фрагментов.
Выявление этих фрагментов в сыворотке крови привело к разработке целого ряда исследований. Аминоконцевые (N-конец) фрагменты 1-34 обладают биологической активностью, но в крови циркулирует только небольшое их количество; исследование этих фрагментов наиболее полезно для обнаружения острых секреторных изменений. Карбокситерминальные (С-конец) и срединные фрагменты, хотя и являются биологически инертными, более медленно выводятся из циркуляции и составляют 80% иммунореактивного ПТГ плазмы крови; концентрации С-концевых фрагментов в 50-500 раз превышают уровень активного гормона.
Исследования С-концевых фрагментов эффективны для обнаружения гиперпаратиреоза, однако в связи с тем, что С-концевые фрагменты выводятся из циркуляции путем клубочковой фильтрации, эти исследования менее полезны для определения вторичного гиперпаратиреоза, характерного для заболеваний почек. Только некоторые чувствительные радиоиммунологические методы исследования могут различить субнормальные концентрации ПТГ, присущие гипопаратиреозу, а также нормальные уровни гормона.
При падении уровней кальция в сыворотке крови сигнал передается посредством кальций-чувствительных рецепторов, и секреция ПТГ увеличивается (рис. 1). ПТГ стимулирует активность 1α-гидроксилазы в почках, усиливая продукцию 1,25-дигидроксихолекальциферола, также обозначаемого как 1,25(OH)2D3. Повышенный уровень 1,25(OH)2D3 индуцирует синтез кальций-связывающего белка (кальбиндин-D) в слизистой оболочке кишечника, что приводит к абсорбции кальция.
Рисунок 1. Схематичное представление некоторых компонентов, участвующих в гомеостазе кальция. Изменения в уровне внеклеточного кальция определяются кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который состоит из 1078 аминокислот и относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Паратиреоидного гормона/паратиреоид-гормон-подобного пептида рецептор, который опосредует эффекты паратиреоидного гормона и паратиреоид-гормон-подобного пептида, также относится к семейству сопряженных с G-белками рецепторов. Таким образом, Са2+, паратиреоидный гормон и паратиреоид-гормон-подобный пептид задействуют сопряженные с G-белками сигнальные пути, а взаимодействие с их специфическими рецепторами может привести к активации Gs, Gi, Gq-белков соответственно. Gs стимулирует аденилатциклазу (АЦ), которая катализирует образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Gi ингибирует активность аденилатциклазы. Циклический аденозинмонофосфат стимулирует протеинкиназу А (ПКА), которая фосфорилирует клеточноспецифические вещества. Активация Gq стимулирует фосфолипазу С (ФЛС), которая катализирует гидролиз фосфоинозитида (PIP2) до инозитолтрифосфата (IP3), который затем повышает уровень внутриклеточного кальция, и диацилглицерола (ДАГ), активирующего протеинкиназу С (ПКС). Эти проксимальные сигналы модулируют нисходящие пути, что приводит к специфическим физиологическим эффектам. Потеря функции в нескольких генах, показанная с их соответствующими участками действия справа, была выявлена при специфических нарушениях гомеостаза кальция
ПТГ также мобилизирует кальций, напрямую усиливая резорбцию костной ткани — эффект, требующий участия 1,25(OH)2D3.
Воздействие ПТГ на кости и почки опосредуется связыванием со специфическими рецепторами на мембранах клеток-мишеней и активацией пути трансдукции, включающего G-белок, связанный с системой аденилатциклазы.
Кальций-чувствительный рецептор регулирует секрецию ПТГ и реабсорбцию кальция в почечных канальцах в ответ на изменения концентрации кальция в сыворотке крови. Ген рецептора расположен в 3ql3.3-q21 хромосоме и кодирует белок клеточной поверхности, который экспрессируется в ПЩЖ и почках, и принадлежит к семейству G-белок-сопряженных рецепторов. Если кальций-чувствительный рецептор функционирует нормально, гипокальциемия вызывает секрецию ПТГ, а гиперкальциемия — снижает ее.
Мутации с потерей функции вызывают увеличение контрольной точки в отношении сывороточного кальция, что приводит к гиперкальциемии и возникновению семейной гипокальциурической гиперкальциемии и тяжелого гиперпаратиреоза новорожденных. Приобретенная гипокальциурическая гиперкальциемия может быть обусловлена наличием аутоАТл к кальций-чувствительному рецептору и проявляться гиперкальциемией и гиперпаратиреозом. Мутации усиления функции приводят к угнетению секреции ПТГ в ответ на гипокальциемию, что ведет к возникновению синдрома семейной гипокальциемии с гиперкальциурией (см. рис. 1).
б) Паратиреоид-гормон-подобный пептид (ПТГпП). ПТГпП сходен с ПТГ только по первым 13 аминокислотам его амино-конца, 8 из которых идентичны ПТГ. Его ген располагается на коротком плече 12-й хромосомы, а ген ПТГ — на коротком плече 11-й хромосомы.
ПТГпП, так же как и ПТГ, активирует рецепторы ПТГ в почках и клетках костной ткани и повышает уровень циклического аденозинмонофосфата в моче и продукцию 1,25(OH)2D3 почками. Он синтезируется практически каждым типом клеток организма, соответственно, включая каждую ткань эмбриона на определенных стадиях развития. ПТГпП играет ключевую роль в нормальном развитии плода. Инактивирующие мутации рецептора ПТГ/ПТГпП приводят к развитию смертельного заболевания костной ткани, которое характеризуется короткими конечностями и значительно ускоренным созреванием костной ткани, известного как хондродисплазия Бломстранда (см. рис. 1).
ПТГпП играет паракринную или аутокринную роль, так как его уровень в сыворотке крови, за исключением нескольких клинических ситуаций, низкий. Уровень ПТГпП в пуповинной крови трехкратно превышает таковой в сыворотке крови взрослых; он вырабатывается ПЩЖ плода и, судя по всему, является главным веществом, которое стимулирует передачу кальция от матери плоду. ПТГпП необходим для нормального созревания скелета плода, поэтому во время беременности организму женщины требуется 30 г кальция. Во время беременности абсорбция кальция в организме матери возрастает с ~ 150 мг/сут до 400 мг/сут на протяжении II триместра.
Как и в пуповинной крови, уровни ПТГпП повышены во время лактации и у пациенток с доброкачественной гипертрофией МЖ. Уровни ПТГпП в грудном молоке и пастеризованном коровьем молоке в 10 000 раз выше, чем таковые в плазме крови в норме. Большинство случаев злокачественного развития гормонального синдрома гиперкальциемии обусловлено повышенными концентрациями ПТГпП.
в) Витамин D. См. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
г) Кальцитонин. Кальцитонин — это 32-аминокислотный полипептид. Его ген расположен на 11p хромосоме и тесно связан с геном ПТЕ Ген кальцитонина кодирует три пептида: кальцитонин, 21-аминокислотный карбокситерминальный фланкирующий пептид (катакальцин) и пептид, связанный с геном кальцитонина. Катакальцин и кальцитонин совместно секретируются в эквимолярных количествах парафоликуллярными клетками (С-клетками) ЩЖ. Судя по всему, секреция кальцитонина вызывает лишь незначительные последствия у детей и взрослых, поскольку очень высокие его уровни у пациентов с медуллярной карциномой ЩЖ (опухоль, растущая из С-клеток) не приводят к гиперкальциемии.
Однако у плода циркулирующие уровни высоки и, похоже, усиливают метаболизм костной ткани и рост скелета; эти высокие уровни, вероятно, стимулированы обычно высокими уровнями кальция у плода. В отличие от пуповинной крови и циркулирующей крови у маленьких детей, где концентрации кальцитонина высоки, у детей старшего возраста и взрослых его уровень низкий. У детей первого года жизни и детей с врожденным гипотиреозом (и предполагаемым дефицитом С-клеток) отмечаются более низкие уровни кальцитонина, чем у здоровых детей.
Судя по всему, его действие не зависит от ПТГ и витамина D. Его основным биологическим эффектом, вероятно, является ингибирование резорбции костной ткани путем уменьшения количества и активности остеокластов, резорбирующих костную ткань. Этот эффект кальцитонина является основанием его применения при лечении болезни Педжета. Кальцитонин синтезируется в других органах, напр. в ЖКТ, ПЖЖ, ГМ и гипофизе. В этих органах кальцитонин, предположительно, действует как нейротрансмиттер, оказывая местный ингибиторный эффект на клеточную функцию.
