В отличие от гипопаратиреоза, при псевдогипопаратиреозе (наследственной остеодистрофии Олбрайта) паращитовидные железы нормального размера или гиперплазированы и способны синтезировать и секретировать ПТГ. Уровень иммунореактивного ПТГ в плазме крови повышен на фоне нормального содержания кальция в плазме крови или гипокальциемии.
Ни эндогенный, ни экзогенный ПТГ не ↑ количество кальция в плазме крови и не ↓ содержание фосфора. Генетические дефекты в системе аденилатциклазы рецептора гормона подразделяют на несколько типов в зависимости от фенотипических и биохимических признаков (табл. 1).
а) Тип IA. Тип Iа набдюдают у большинства пациентов с псевдогипопаратиреозом. При этом типе присутствует генетический дефект α-субъединицы гуанин-нуклеотид-связывающего белка. Этот фактор сопряжения необходим для связывания ПТГ с поверхностными рецепторами кл. для активации циклического АМФ.
Ранее были зарегистрированы гетерогенные мутации гена Gsa; данный ген локализуется на 20q13.2 хромосоме. Недостаточность Gsa-субъединицы — это генерализованный кл. дефект, который объясняет связь других эндокринных нарушений с псевдогипопаратиреозом Iа типа. Этот дефект наследуется по аутосомно-доминантному типу, а низкая частота передачи от отца к сыну, вероятно, является результатом ↓ фертильности у мужчин.
Главным признаком часто является тетания. Дети, страдающие данным нарушением, имеют короткое, приземистое телосложение и круглое лицо. Обычно отмечают брахидактилию с ямочками на тыльной стороне кисти. Реже всего поражается вторая пястная кость. В результате указательный палец бывает длиннее среднего пальца. Также в редких случаях поражается вторая плюсневая кость.
Могут отмечаться аномалии скелета, такие как короткие и широкие фаланги, искривление, экзостозы и утолщение свода черепа. Часто у таких пациентов обнаруживают кальциевые депозиты и метапластические костные образования, локализующиеся подкожно. При несвоевременной диагностике часто встречается нарушение когнитивных функций умеренной степени выраженности, кальциноз базальных ганглиев и катаракта.
У некоторых членов семей пациентов с данным нарушением могут выявляться характерные анатомические стигматы псевдогипопаратиреоза при нормальных уровнях кальция и фосфора в крови, несмотря на ↓ активности Gsа. Однако уровень ПТГ м.б. незначительно повышен. Таких пациентов относят к группе псевдопсевдогипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза Ic.
С возрастом отмечается переход нормокальциемии в гипокальциемию. Такие фенотипически схожие, но метаболически различающиеся пациенты м.б. членами одной семьи и иметь одинаковые мутации Gsa-белка. На сегодняшний день неизвестно, какие еще факторы индуцируют манифестную форму гипокальциемии у одних пациентов с этим нарушением и не вызывают ее у других. Доказано, что мутация Gsa передается от отца при псевдопсевдогипопаратиреозе и от матери — у пациентов с заболеванием типа Iа.
Импринтинг гена может осуществляться тканеспецифично, и этот ген может иметь различные паттерны метилирования.
Кроме резистентности к ПТГ, резистентность к другим G-сопряженным рецепторам ТТГ, гонадотропинов и глюкагона может приводить к разнообразным метаболическим эффектам. Клинически выраженный гипотиреоз нетипичен, однако базальные уровни ТТГ повышены, а ответ ТТГ на стимуляцию тиреотропин-рилизинг-гормоном чрезмерный.
При помощи программ скрининга ЩЖ у новорожденных были выявлены умеренно сниженные уровни Т4 и повышенные уровни ТТГ, что привело к выявлению псевдогипопаратиреоза типа Iа у младенцев. У взрослых часто встречается гипогонадизм, проявляющийся половой незрелостью, аменореей, олигоменореей и бесплодием. Каждая из этих патологий м.б. связана с недостаточностью синтеза циклической АМФ, вторичной по отношению к недостаточности Gsa, однако неясно, почему резистентность к другим G-белок-зависимым гормонам (кортикотропин, вазопрессин) выражена в гораздо меньшей степени.
Уровни кальция в плазме крови низкие, а фосфора и ЩФ — повышены. Клинический диагноз м.б. подтвержден при помощи демонстрации того, что уровень фосфата и циклической АМФ в моче практически не изменяется в ответ на в/в-введение синтетического 1-34 фрагмента человеческого ПТГ (терипаратида ацетат). Окончательный диагноз устанавливают при обнаружении G-белка с наличием мутации.
1. Тип Iа с преждевременным половым созреванием. У двух мальчиков были одновременно зарегистрированы и псевдогипопаратиреоз типа Iа, и гонадотропиннезависимое преждевременное половое созревание. У них была обнаружена температурно-чувствительная мутация G -белка. Т.о., при нормальной температуре тела (37 °C) Gs дегенерирует, что вызывает развитие псевдогипопаратиреоза, но при более низкой температуре в исследованиях (33 °C) мутация Gs приводила к конститутивной активации рецептора ЛГ и преждевременному половому созреванию.
б) Тип IB. У пациентов с данным нарушением отмечаются нормальные уровни активности G-белка и нормальный фенотип. У таких пациентов имеется тканеспецифическая резистентность к ПТГ, но не к другим гормонам. Уровни кальция, фосфора и иммунореактивного ПТГ в плазме крови аналогичны таковым у пациентов с псевдогипопаратиреозом Iа типа. Также обнаруживается ↑ количество циклического АМФ в ответ на введение экзогенного ПТГ. Содержание биоактивного ПТГ не увеличено.
Патофизиология заболевания у данной группы пациентов обусловлена изодисомией отцовской 20q хромосомы и возникающего в результате метилирования GNAS1. Это, наряду с потерей материнского GNAS1 гена, приводит к развитию резистентности проксимальных канальцев почек к ПТГ, что, в свою очередь, вызывает нарушение ионного гомеостаза.
в) Акродизостоз с гормональной резистентностью. Пациенты с дизостозом напоминают таковых с псевдогипопаратиреозом типа Iа, но дефекты Gsa-субъединицы отсутствуют. Вместо этого у одной подгруппы пациентов имеется дефект гена, кодирующего PRKAR1A — циклическую АМФ-зависимую регуляторную субъединицу протеинкиназы А, которая обеспечивает резистентность к множеству гормонов, включая ПТГ.
У другой подгруппы имеется дефект гена фосфодиэстеразы Pde4d. Пациенты данной подгруппы также являются носителями фенотипа псевдогипопаратиреоза типа Iа, но гормональная резистентность манифестирует редко. Акроскифодисплазия — особая форма метафизарной дисплазии, характеризующаяся вколачиванием дистальных эпифизов бедренных костей и проксимальных эпифизов большеберцовых костей в чашевидные, крупные метафизы, известная также как метафизарная скифо- или чашевидная деформация и представляющая собой фенотипический вариант псевдогипопаратиреоза и акродизостоза.
