а) Этиология. Гипокальциемия часто встречается у новорожденных 12-72 ч жизни, особенно у недоношенных детей, у младенцев с асфиксией и у младенцев, рожденных от матерей, страдающих СД (ранняя гипокальциемия новорожденных; табл. 1 и рис. 1). По окончании 2-3 сут жизни и на протяжении первой недели жизни тип вскармливания также определяет уровень сывороточного кальция (поздняя гипокальциемия новорожденных).
Роль ПЩЖ у таких младенцев с гипокальциемией неясна, хотя на функциональную незрелость ПЩЖ ссылаются как на первый патогенетический фактор. В группе младенцев с преходящей идиопатической гипокальциемией (1-8 нед жизни) сывороточные уровни ПТГ значительно ниже, чем таковые у здоровых младенцев. Возможно, что функциональная незрелость — проявление задержки развития ферментов, которые превращают ПТГ железы в секретируемый ПТГ; возможны и др. механизмы.
б) Аплазия или гипоплазия паращитовидных желез. Аплазия или гипоплазия ПЩЖ часто связана с синдромом ДиДжорджи/велокардиофациальным синдромом. Этот синдром возникает у 1:4000 новорожденных. У 90% пациентов данное состояние вызвано делецией 22q11.2 хромосомы. 25% этих пациентов наследуют данную хромосомную аномалию от родителей. Гипокальциемия новорожденных возникает у 60% пораженных пациентов, но носит преходящий характер в большинстве случаев; гипокальциемия может рецидивировать или начаться на более поздних этапах жизни.
Часто встречаются сопутствующие аномалии 3-го и 4-го глоточных карманов; они включают конотрункальные пороки сердца (25%), велофарингеальную недостаточность (32%), незаращение твердого нёба (35%) и аплазию тимуса с тяжелым иммунодефицитом (1%). Этот синдром также регистрировался у небольшого числа пациентов с делецией 10р13 хромосомы, у младенцев, рожденных от матерей, страдающих СД, а также у младенцев, рожденных от матерей, проходивших лечение ретиноевой кислотой по поводу акне во время беременности.
в) Х-сцепленный рецессивный гипопаратиреоз. Были описаны семейные кластеры гипопаратиреоза с разнообразными паттернами передачи. В двух больших североамериканских родословных это расстройство, судя по всему, передается Х-сцепленным рецессивным геном, расположенным на Xq26-q27. Для этих семей характерно возникновение афебрильных судорог у младенцев с началом в возрасте 2 нед-6 мес жизни. Отсутствие ткани ПЩЖ при тщательном обследовании мальчиков с этой патологией предполагает наличие дефекта эмбриогенеза.
г) Аутосомно-рецессивный гипопаратиреоз с признаками дисморфизма. Аутосомно-рецессивный гипопаратиреоз с признаками дисморфизма был описан у детей с Ближнего Востока. Кровное родство родителей имело место почти у всех из нескольких десятков пациентов с этим состоянием. Выраженная гипокальциемия возникает на ранних этапах жизни, а дисморфические признаки включают микроцефалию, глубоко посаженные глаза, клювовидный нос, микрогнатию и большие висячие уши. Отмечается значительная задержка в/утробного и постнатального развития, также часто встречается нарушение когнитивных функций.
Предполагаемый ген находится на 1q42-43 хромосоме. Впоследствии была описана АуР-форма гипопаратиреоза, возникающая при аутоиммунном полигландулярном синдроме. У некоторых пациентов с АуР-типом наследования изолированного гипопаратиреоза были обнаружены мутации гена ПТГ.
д) Синдром гипопаратиреоза, нейросенсорной тугоухости и аномалии развития почек. Гипопаратиреоз, нейросенсорная тугоухость и аномалия развития почек возникают вследствие мутаций GATA3 гена. Белок, кодируемый этим геном, крайне важен для развития ПЩЖ, системы слуха и почек. GATA3 ген располагается на 10р14 хромосоме и не перекрывается областью, критичной для развития синдрома ДиДжорджи на 10р13 хромосоме (см. рис. 1). Также сообщалось о врожденном ихтиозе и HDR-синдроме.
е) Подавление секреции паратиреоидного гормона у новорожденных в связи с гиперпаратиреозом матери. Секреция ПТГ у новорожденных может быть подавлена в связи с гиперпаратиреозом матери, что приводит к транзиторной гипокальциемии у новорожденного младенца. По-видимому, гипокальциемия новорожденных — результат подавления ПЩЖ плода под воздействием повышенного уровня кальция в сыворотке крови матери и, следовательно, сыворотке крови плода. Тетания обычно развивается в течение 3 нед, но м.б. отсрочена до 1 мес или более, если младенец находится на грудном вскармливании.
Гипокальциемия может сохраняться недели или месяцы. Когда причина гипокальциемии у младенца неизвестна, необходимо измерить уровни кальция, фосфора и ПТГ у матери. У большинства страдающих гиперпаратиреозом матерей симптомы отсутствуют, а причиной их заболевания обычно является аденома ПЩЖ.
ж) Аутосомно-доминантный гипопаратиреоз. У пациентов с АуД-гипопаратиреозом отмечается активирующая (с усилением функции) мутация Са2+-чувст-вительного рецептора, которая приводит к тому, что рецептор в состоянии «вкл» с последующим угнетением секреции ПТГ даже при гипокальциемии. У пациентов отмечается гиперкальциурия. Гипокальциемия обычно незначительна и может не требовать лечения во взрослом возрасте (см. рис. 1).
з) Гипопаратиреоз, ассоциированный с митохондриальными нарушениями. Мутации митохондриальной ДНК при синдроме Кэрнса-Сэйра, синдроме MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные приступы), а также при синдроме дефицита митохондриального трифункционального белка ассоциированы с гипопаратиреозом. Диагноз митохондриальной цитопатии следует заподозрить у пациентов с необъяснимыми симптомами, такими как офтальмоплегия, нейросенсорная тугоухость, нарушения сердечной проводимости и тетания (см. рис. 1).
и) Послеоперационный гипопаратиреоз. Удаление или повреждение ПЩЖ могут быть осложнением тиреоидэктомии. Гипопаратиреоз развивается, даже когда ПЩЖ были определены во время операции и оставлены нетронутыми. Это м.б. результатом нарушения кровоснабжения или послеоперационного отека и фиброза. После операции могут внезапно возникнуть симптомы тетании, которые м.б. временными или постоянными. В некоторых случаях симптомы развиваются незаметно и остаются незамеченными в течение нескольких месяцев после тиреоидэктомии. Иногда первым признаком, свидетельствующим о развитии послеоперационного гипопаратиреоза, может стать катаракта.
Необходимо тщательно контролировать состояние функции ПЩЖ у всех пациентов после тиреоидэктомии.
Отложение железосодержащего пигмента или меди в ткани ПЩЖ (талассемия, болезнь Вильсона) также может привести к гипопаратиреозу.
к) Аутоиммунный гипопаратиреоз. Аутоиммунный механизм развития гипопаратиреоза убедительно подтверждается наличием паратиреоидных АТл и его частой связью с др. аутоиммунными нарушениями или органоспецифичными АТл. Аутоиммунный гипопаратиреоз часто ассоциирован с болезнью Аддисона и хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек. Сочетание хотя бы двух из этих трех состояний было классифицировано как аутоиммунный полигландулярный синдром типа I. Он также известен как аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз и эктодермальная дистрофия (APECED).
Данный синдром наследуется по АуР-типу и не связан ни с одним гаплотипом, ассоциированным с главным комплексом гистосовместимости человека. У одной трети пациентов с этим синдромом обнаруживаются все три компонента; у 66% — только два из трех состояний. Кандидоз почти всегда предшествует др. нарушениям (в 70% случаев возникает у детей <5 лет); гипопаратиреоз (в 90% развивается в возрасте >3 лет) обычно развивается раньше болезни Аддисона (в 90% случаев возникает в возрасте >6 лет).
В разное время возникает множество др. расстройств, включая очаговую или тотальную алопецию, синдром мальабсорбции, пернициозную анемию, гипогонадизм, хронический активный гепатит, витилиго и инсулин-зависимый СД. Некоторые из этих сочетаний могут появиться только во взрослом возрасте. Сопутствующее аутоиммунное заболевание ЩЖ встречается редко.
Сиблинги, страдающие таким синдромом, могут иметь одинаковую или различную констелляцию нарушений (гипопаратиреоз, болезнь Аддисона). Это заболевание особенно распространено среди жителей Финляндии и иранских евреев. Ген этого заболевания обозначается как AIRE (аутоиммунный регулятор); он располагается на 21q22 хромосоме. По-видимому, он является фактором транскрипции, играющим существенную роль в развитии иммунологической толерантности. У пациентов с болезнью Аддисона как части синдрома полиэндокринопатии типа I наблюдалась реактивность адренспецифичных аутоАТл, направленных против расщепляющих боковую цепь ферментов.
л) Идиопатический гипопаратиреоз. Термин идиопатический гипопаратиреоз следует по-прежнему применять в отношении небольшого остаточного количества детей с гипопаратиреозом, у которых не был определен причинный механизм. У большинства детей, у которых гипопаратиреоз возник в возрасте старше первых нескольких лет жизни, наблюдается аутоиммунное состояние. У некоторых пациентов с приобретенным гипопаратиреозом были выявлены аутоАТл к внеклеточному домену кальций-чувствительного рецептора. При проведении ДД необходимо всегда принимать во внимание неполные формы синдрома ДиДжорджи или активирующие мутации кальций-чувствительного рецептора.
1. Клинические проявления. Существует целый спектр дефектов ПЩЖ с клиническими проявлениями, варьирующимися от отсутствия симптомов до тех, которые выражаются в полной и длительной недостаточности. Легкая недостаточность м.б. выявлена только при проведении соответствующих лабораторных исследований. Ранними проявлениями являются мышечная боль и судороги; они прогрессируют до онемения, скованности и покалывания в руках и ногах. Могут наблюдаться только положительный симптом Хвостека или Труссо или ларингеальный и карпопедальный спазм.
Судороги с потерей сознания или без нее могут возникать с интервалом в дни, недели или месяцы. Такие приступы могут начинаться с боли в животе с последующей тонической ригидностью, откидыванием головы и цианозом. Гипопаратиреоз часто ошибочно принимают за эпилепсию. Головная боль, рвота, повышение ВЧД и отек соска зрительного нерва могут сопровождать судороги и заставить предположить наличие опухоли ГМ.
У пациентов с длительно существующей гипокальциемией зубы прорезываются поздно и беспорядочно. Образование эмали происходит неравномерно, поэтому зубы могут быть необычно мягкими. Кожа может быть сухой и шелушиться, на ногтях могут отмечаться горизонтальная исчерченность. Кандидоз кожи и слизистых, если имеется, предшествует развитию гипопаратиреоза; грибковая инфекция чаще всего поражает ногти, слизистую оболочку полости рта, углов рта и, реже, кожу; трудно поддается лечению.
Возникновение катаракты у больных с длительно существующим заболеванием, оставленным без лечения, является прямым следствием гипопаратиреоза; могут также возникать и др. заболевания глаз, такие как кератоконъюнктивит. Проявления болезни Аддисона, лимфоцитарного тиреоидита, пернициозной анемии, очаговой или тотальной алопеции, гепатита и первичного гипогонадизма также могут сочетаться с симптомами гипопаратиреоза.
Если долго откладывать лечение, возникает постоянное нарушение физических или психических функций.
2. Лабораторные признаки. Уровень кальция в сыворотке крови снижен [5-7 мг/дл (1,25-1,75 ммоль/л)], и уровень фосфора повышен [7-12 мг/дл (2,25-3,88 ммоль/л)]. Уровни ионизированного кальция в крови (~45% от общего) более близки к физиологическим значениям, но все же являются низкими. Уровень ЩФ в сыворотке крови нормальный или низкий, уровень 1,25(OH)2D3 также обычно низкий, но у некоторых детей с выраженной гипокальциемией были обнаружены высокие уровни. Уровень магния нормальный, однако его всегда следует проверять у пациентов с гипокальциемией. При проведении иммунометрического исследования выявляются низкие уровни ПТГ.
При рентгенографии костей иногда выявляется повышенная плотность, ограничивающаяся метафизами, что позволяет предположить отравление тяжелыми металлами, или повышенная плотность твердой пластинки. На рентгенограммах и КТ черепа можно обнаружить кальцинаты в базальных ганглиях. Отмечается удлинение интервала Q-T на ЭКГ, которое исчезает после коррекции гипокальциемии. На ЭЭГ обычно обнаруживается повсеместное замедление активности; кривая возвращается к норме после того, как концентрация кальция в сыворотке крови держится в пределах нормальных значений в течение нескольких недель, если не возникло необратимое поражение ГМ или если недостаточность ПЩЖ не ассоциирована с эпилепсией.
Когда гипопаратиреоз протекает параллельно с болезнью Аддисона, уровень кальция в сыворотке крови м.б. нормальным, однако гипокальциемия появляется после эффективного лечения надпочечниковой недостаточности.
3. Лечение. Экстренное лечение тетании новорожденных состоит во в/в-введении 10% раствора кальция глюконата 5-10 мл или 1-3 мл/кг (элементарный кальций 9,3 мг/мл) со скоростью 0,5-1,0 мл/мин под контролем ЧСС, при этом максД 20 мг элементарного кальция/кг
Примечание. В РФ экстренное лечение тетании у новорожденных состоит во в/в болюсном введении кальция глюконата 1,0 мл/кг в течение 5-10 мин*.
P.S. * «Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями», Москва, 2014, с. 250.
Кроме того, необходим прием 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола). Начальная дозировка составляет 0,25 мкг/сут; поддерживающая дозировка варьирует от 0,01-0,10 мкг/кг/сут до максимальной 1-2 мкг/сут. Кальцитриол имеет короткий период полувыведения, и его необходимо принимать в два приема равными дозами; его преимуществами являются быстрое начало действия (1-4 сут) и быстрое разрешение гиперкальциемии после отмены в случае передозировки (уровни кальция начинают снижаться в через 3-4 сут). Кальцитриол выпускается в виде раствора для приема внутрь.
Должно быть обеспечено адекватное поступление кальция. Добавка кальция может приниматься в виде кальция глюконата или в виде кальция глюбионата, чтобы обеспечить поступление 800 мг кальция с пищей/сут, но это редко бывает необходимо. Нужно ограничить продукты с высоким содержанием фосфора, такие как молоко, яйца и сыр, в рационе питания.
На ранних этапах лечения показано проведение клинического обследования пациента и частое определение уровней кальция в сыворотке крови с целью определить необходимость приема кальцитриола или витамина D2. При возникновении гиперкальциемии терапия должна быть прекращена и возобновлена в меньших дозах после того, как уровень кальция в сыворотке крови вернется к норме. В случае длительно существующей гиперкальциемии восстановление изменений ГМ и зубов маловероятно.
Пигментация, снижение АД и потеря МТ могут свидетельствовать о надпочечниковой недостаточности, что требует специфического лечения. У пациентов с АуД-гипокальциемической гиперкальциурией при лечении витамином D может развиться нефрокальциноз или нарушение функции почек.
4. Дифференциальная диагностика. У пациентов с необъяснимой гипокальциемией необходимо исключить наличие дефицита магния. Концентрация сывороточного магния <1,5 мг/дл (1,2 мэкв/л [0,6 ммоль/л]) обычно не считается нормой. Семейная гипомагниемия со вторичной гипокальциемией была зарегистрирована у ~50 пациентов, у большинства из которых развились тетания и судороги на 2-6 нед жизни. Введение кальция неэффективно, однако введение магния быстро корректирует как уровень кальция, так и уровень магния.
Добавки магния для приема внутрь необходимы для поддержания уровня магния в пределах нормального диапазона. Описаны две генетические формы. Одна обусловлена АуР-геном на 9-й хромосоме и приводит к специфическому дефекту всасывания магния. Другая обусловлена АуД-геном на 11q23 хромосоме и приводит к потере магния в почках.
Гипомагниемия также возникает при синдромах мальабсорбции, таких как болезнь Крона и муковисцидоз. У пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I и гипопаратиреозом также могут одновременно отмечаться стеаторея и низкие уровни магния. Терапия аминогликозидами вызывает гипомагниемию в связи с увеличением его потери с мочой.
Не совсем понятно, каким образом низкие уровни магния приводят к гипокальциемии. Данные позволяют предположить, что гипомагниемия нарушает секрецию ПТГ и вызывает резистентность к действию гормона, однако также м.б. задействованы и др. механизмы.
Отравление неорганическим фосфатом ведет к развитию гипокальциемии и тетании. У младенцев, получивших большие дозы неорганических фосфатов либо в виде слабительных, либо в виде натрий-фосфатных клизм, отмечалось раннее начало тетании, при этом уровень кальция составлял <5 мг/дл (<1,25 ммоль/л), а уровни фосфата были значительно повышены. Симптомы быстро купируются в/в-введением кальция. Механизм развития гипокальциемии не совсем ясен.
Гипокальциемия может возникнуть на ранних этапах лечения острого лимфобластного лейкоза. Гипокальциемия обычно сочетается с гиперфосфатемией, возникшей в результате разрушения лимфобластов.
Эпизодическая симптоматическая гипокальциемия возникает при синдроме Кенни-Коффи, который характеризуется медуллярным стенозом длинных трубчатых костей, карликовостью, поздним закрытием родничка, отставанием костного возраста и аномалиями развития глаз. Были обнаружены идиопатический гипопаратиреоз и уровни ПТГ, выходящие за пределы нормальных значений. Были зарегистрированы АуД- и АуР-типы наследования. Мутации гена ТВСЕ (1q43-44) нарушают организацию микротрубочек в пораженных кл.
