а) Дифференциация пола. Дифференциация и развитие половых желез и половых органов большей частью завершаются в первой половине гестации.
При нормальной ДД конечная форма всех половых структур соответствует нормальным половым хромосомам (либо XX, либо XY). Хромосомный набор 46,XX, а также генетические факторы, такие как DAX1 (дозочувствительная/переопределяющая пол гипоплазия надпочечников на Х-хромосоме), сигнальная молекула WNT-4 и R-спондин-1, являются одними из многих условий, необходимых для развития нормальных яичников. Развитие мужского фенотипа потенциально более сложно.
Для этого требуется Y-хромосома и, в частности, интактный ген SRY (определяющий пол участок Y-хромосомы), который в сочетании с такими генами, как SOX9, SF-1 (стероидогенный фактор-1), опухоль Вильмса 1 (WT1) и др., побуждает недифференцированную половую железу превратиться в яичко. Аберрантные рекомбинации могут привести к появлению Х-хромосом, несущих ген SRY, что приводит к появлению мужчин с кариотипом XX; или У-хромосом, потерявших SRY, что приводит к появлению женщин с кариотипом ХY.
Эпигенетические причины, приводящие к аномальной половой дифференциации, были выявлены у растений, беспозвоночных и позвоночных, что дает возможность выяснить их роль в развитии нарушения формирования пола (НФП) у человека.
АМГ вызывает регрессию мюллеровых (парамезонефрических) протоков; при его отсутствии они продолжают существовать в виде матки, маточных труб, шейки матки и верхней части влагалища. Активация АМГ в яичках, по всей видимости, требует наличия гена SF-1. Примерно к 8-й неделе гестации кл. Лейдига в яичке начинают вырабатывать тестостерон. В этот исключительно важный период дифференциации по мужскому типу секреция тестостерона стимулируется плацентарным ХГЧ, уровень которого достигает пика в 8-12 нед.
Во второй половине беременности более низкие уровни тестостерона поддерживаются с помощью ЛГ, вырабатываемого гипофизом плода. Локально вырабатываемый тестостерон инициирует развитие ипсилатерального Вольфова (мезонефрального) протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек. Для полноценного развития наружных половых органов (НПО) также необходим ДГТ, более активный метаболит тестостерона. ДГТ в основном вырабатывается из циркулирующего тестостерона и необходим для слияния половых складок, а также для формирования пениса и мошонки. ДГТ образуется из тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы.
ДГТ также образуется из андростандиола через альтернативный биосинтетический путь метаболизма, поэтому для нормального и полного процесса пренатальной вирилизации он не должен быть нарушен. На рис. 1 показана продукция стероидных гормонов в разд, железах и комплексные пути синтеза ДГТ. Для реализации андрогенных эффектов тестостерона и ДГТ необходим функционирующий андрогенный рецептор, продуцируемый геном, сцепленным с Х-хромосомой.
Рисунок 1. Названия генов и кодируемых ими ферментов путей стероидогенеза. CYP11А1: обеспечивает активность 20-гидроксилазы, 22-гидроксилазы и 20,22-лиазы, ответственных за расщепление боковой цепи холестерина. CYP17A1: обеспечивает активность 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. 3βHSD2 (HSD3B2): обеспечивает активность 30-гидроксистероид-дегидрогеназы (тип 2) и D5D4-изомеразы. CYP21A2: активность 21-гидроксилазы. CYP11В1: активность 11β-гидроксилазы. CYP11В2: обеспечивает активность 18-гидроксилазы (CMOI) и 18-дегидрогеназы (CMOII). SRD5A1: активность 5α-редуктазы типа 1. SRD5A2: активность 5α-редуктазы типа 2. HSD17B2: активность 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2. HSD17B3: активность 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 3. AKR1C2/4 (красный): активность 3α-редуктазы типов 1 и 3. AKR1C2/ToDH 9ох: активность Зα-редуктазы и 3-гидроксиэпимеразы. ARO — ароматаза; CMOI — кортикостеронметилоксидаза типа 1; CMOII — кортикостеронметилоксидаза типа 2; ДГЭА — дегидроэпиандростерон; ДГТ — дигидротестостерон; 5α-ДГП — 5α-дигидропрогестерон.
У плода XX с нормальными длинным и коротким плечами Х-хромосомы бипотенциальная гонада превращается в яичник на 10-11-й неделе. Это происходит только при отсутствии SRY, тестостерона и АМГ и требует присутствия нормального гена в дозочувствительном/переопределяющем пол локусе DAX1, молекулы WNT-4 и R-спондина-1. Внешний женский фенотип развивается при отсутствии у плода половых желез. Однако развитие мужского фенотипа требует продукции и действия андрогенов. Эстроген не нужен для нормальной пренатальной половой дифференциации, как было показано на примере пациенток с кариотипом 46,XX, с недостаточностью ароматазы и мышей с отсутствием рецепторов к эстрадиолу.
Хромосомные аберрации могут привести к неоднозначности НПО. Условия для аномальной половой дифференциации также могут возникать при генотипе XX или XY. НФП — подходящий термин для описания состояния, ранее называемого «интерсекс». Под данным термином понимают состояние, «при котором развитие хромосомного, гонадного или анатомического пола является атипичным». Все более предпочтительным становится использование термина «атипичные половые органы», а не «неоднозначные половые органы». В табл. 1 и 2 используемые ранее термины сравниваются с пересмотренной терминологией в соответствии с этиологической классификацией.
В табл. ниже перечислены некоторые из множества генов, в которых м.б. выявлены мутации при разл. формах НФП. Половая изменчивость (неконформность) стала социально, а в штате Нью-Йорк и юридически приемлемым понятием и часто выражается людьми, идентифицирующими себя как интерсексуалы. В свидетельстве о рождении, выдаваемом в штате Нью-Йорк, есть категория «интерсексуал». Частичная нечувствительность к андрогенам, недостаточность 5α-редуктазы и смешанная дисгенезия гонад часто связаны с гендерной неудовлетворенностью, и назначение интерсексуального пола может помочь в самоидентификации в будущем, когда ребенок достигнет зрелости.
Значение понятия «атипичные или неоднозначные внешние половые органы» в широком смысле — это любой случай, когда НПО органы не кажутся полностью мужскими или полностью женскими. Несмотря на то, что для размеров половых органов существуют стандарты, различия в размерах данных структур не всегда являются основой для неоднозначности.
Развитие НПО начинается с потенциальной возможности развития по мужскому либо по женскому типу (рис. 2). Вирилизация ребенка женского пола, наиболее распространенная форма НФП, приводит к развитию разл. фенотипов (рис. 3), которые развиваются из первичных бипотенциальных внешних гениталий у эмбриона (см. рис. 2).
Рисунок 2. Схематическое изображение процесса нормальной дифференцировки мужских и женских половых органов в процессе эмбриогенеза.
Рисунок 3. Примеры атипичных половых органов. Эти клинические случаи описывают овотестикулярное расстройство полового развития (A) и врожденную гиперплазию надпочечников с вирилизацией (B-E).
б) Диагностический подход к пациенту с атипическими или промежуточного типа гениталиями. Внешний вид НПО редко м.б. диагностическим признаком конкретного заболевания и, т.о., нечасто позволяет провести различие между различными формами нарушения половой дифференцировки. Наиболее частыми формами 46,XX DSD являются вирилизирующие формы врожденной гиперплазии надпочечников. Важно отметить, что в 46,ХY DSD конкретный диагноз не обнаруживается в ок. 50% случаев; синдром частичной нечувствительности к андрогенам и чистая дисгенезия гонад являются частыми диагностируемыми заболеваниями при XY DSD.
В одном центре с большим опытом была собрана этиология нарушения половой дифференцировки у 250 пациентов >25 лет. На 6 наиболее распространенных диагнозов приходилось 50% случаев. К ним относятся вирилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников (14%), синдром нечувствительности к андрогенам (10%), смешанная дисгенезия гонад (8%), клиторальные/губные аномалии (7%), гипогонадотропный гипогонадизм (6%) и 46,XY мужчины малого для гестационного возраста с гипоспадией (6%). Возможные диагностические подсказки указаны в табл. 3 и 4.
Возможность невыявления диагноза у пациентов с НПР и связанное с этим отсутствие специального лечения подчеркивает необходимость тщательного обследования. Сюда входит биохимическое выявление возможных дефектов стероидогенных ферментов у каждого пациента с генитальной неопределенностью. Родители нуждаются в совете по поводу потенциально сложного характера состояния ребенка и в советах, как вести себя со своими доброжелательными, но любопытными друзьями и членами семьи.
Оценка и лечение должны выполняться многопрофильной группой экспертов, которая включает в себя детскую эндокринологию, детскую хирургию/урологию, детскую радиологию, медицину новорожденных, генетику и психологию. После того как семья и команда согласовали желаемый пол, можно проводить лечение. При установлении конкретного диагноза следует предложить генетическое консультирование. После сбора полного анамнеза и физического осмотра общий диагностический подход включает несколько шагов, описанных в следующей схеме. Эти шаги обычно выполняют одновременно, а не дожидаются результатов одного теста перед выполнением другого из-за чувствительного, а иногда и неотложного состояния.
Пристальное внимание к наличию др. физических особенностей, кроме гениталий, имеет решающее значение для определения возможности диагностики конкретного мультисистемного синдрома. Они описаны более подробно в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Табл. 5 суммирует многие особенности часто встречающихся причин нарушения половой дифференцировки. Секвенирование экзома весьма полезно при диагностической оценке, особенно в 46,XY НПР, и может стать диагностическим тестом первой линии.
Диагностические исследования включают следующее:
1. Определение кариотипа в кл. крови с экспресс-определением половых хромосом (во многих лабораториях результат готовности 24-48 ч).
2. Др. анализы крови:
А. Скрининг на врожденную гиперплазию надпочечников: предшественники биосинтеза кортизола и надпочечниковые андрогены (особенно 17-гидроксипрогестерон и андростендион для выявления недостаточности 21-гидроксилазы — наиболее распространенной формы). В США все 50 штатов проводят скрининг новорожденных на наличие недостаточности 21-гидроксилазы.
B. Скрининг на нарушение биосинтеза андрогенов с измерением сывороточных уровней андрогенов и их предшественников.
C. Оценка реакции половых желез на стимуляцию гонадотропными гормонами для скрининга на наличие и функционирование тестикулярной ткани половых желез: определение сывороточных уровней тестостерона и ДГТ до и после в/м инъекций ХГЧ.
D. Молекулярно-генетический анализ на наличие SRY (определяющего пол участка Y-хромосомы), др. специфические локусы на Y-хромосоме и, при необходимости, др. моногенные дефекты, связанные с НФП.
E. Определение уровней гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ).
3. Анатомическое строение внутренних органов у пациентов с неопределенными половыми органами м.б. определено с помощью одного или более методов исследования, перечисленных ниже.
A. Микционная цистоуретрография.
B. Эндоскопическое исследование мочеполового тракта.
C. УЗИ ОМТ; УЗИ почек и надпочечников.
D. МРТ ОМТ.
E. Диагностическая лапароскопия с целью выявления месторасположения и отличительных признаков/биопсии половых желез.
