В редких случаях причиной развития признаков раннего полового созревания у девочки м.б. образования яичников. К ним относятся опухоли или кисты, секретирующие эстрогены, андрогены или оба типа гормонов. У таких пациенток выработка половых стероидных гормонов не опосредована секрецией гонадотропных гормонов гипофиза, и поэтому, как утверждается, они приводят к ложному преждевременному половому развитию.
Опухоли яичника редко встречаются среди пациентов детского возраста, их частота составляет <3:100 000. Большинство образований яичника доброкачественны, но 10-30% м.б. ЗНО. При возникновении до 8 лет они могут вызвать признаки полового созревания. ЗНО яичников — наиболее распространенные новообразования гениталий в подростковом возрасте — составляют лишь 1% случаев рака у детей. Более 60% составляют герминогенные опухоли, большинство из которых — дисгерминомы, способные секретировать опухолевые маркеры и половые гормоны.
5-10% герминогенных опухолей встречаются у лиц с женским фенотипом и аномальными половыми железами, с наличием У-хромосомы. Следующими наиболее распространенными являются эпителиальные опухоли (20%), и 10% приходится на опухоли полового тяжа/стромы (гранулезоклеточные опухоли, опухоли из кл. Сертоли и мезенхимальные опухоли). В опухолях яичников можно увидеть множественные опухолевые маркеры, в т.ч. АФП, ХГЧ, карциноэмбриональный АГн, онкопротеины, р105, р53, мутации гена KRAS, циклин D1, белки и рецепторы, связанные с эпидермальными факторами роста, катепсин В и др. В опухолях яичников обнаружены колебания уровня экспрессии генов субъединиц ингибина-активина.
Гормон-продуцирующие образования яичников состоят из доброкачественных кист или ЗНО. Большинство синтезируют эстрогены; некоторые синтезируют андрогены. Наиболее распространенной эстроген-продуцирующей опухолью яичников, вызывающей преждевременное половое созревание, является гранулезоклеточная опухоль. Среди др. опухолей, способных вызвать преждевременное половое созревание, выделяются текомы, лютеомы, опухоли смешанного типа, текалютеиновые и фолликулярные кисты и др. опухоли яичников (напр., тератома, хориокарцинома и дисгерминома).
а) Образования яичников, обладающие эстрогенной активностью. Данные образования вызывают изосексуальное преждевременное половое развитие, но являются причиной лишь небольшого процента от всех случаев преждевременного полового развития. Доброкачественные фолликулярные кисты яичников являются наиболее распространенными опухолями, ассоциированными с изосексуальным преждевременным половым созреванием у женщин; в редких случаях они м.б. гонадотропин-зависимыми. Гонадотропин-независимые фолликулярные кисты, продуцирующие эстроген, часто ассоциируются с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта.
1. Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа. В детском возрасте наиболее распространенным новообразованием яичника, проявляющимся эстрогенными эффектами, является гранулезоклеточная опухоль, хотя она составляет всего 1-10% от общего числа опухолей яичников. Такие опухоли имеют характерные гистологические особенности, отличные от тех, которые встречаются в опухолях у более взрослых женщин (гранулезоклеточная опухоль взрослого типа). Клетки обладают высокой митотической активностью, фолликулы часто имеют неправильную форму, тельца Колл-Экснера встречаются редко, а лютеинизация — часто. Опухоль м.б. солидной, кистозной или солидно-кистозной. Обычно это доброкачественное новообразование.
В отдельных случаях данная опухоль сочеталась с множественными энхондромами (болезнь Оллье) и, еще реже, с множественными п/к гемангиомами (синдром Маффуччи).
2. Клинические проявления и диагностика. Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа наблюдалась у новорожденных и может проявляться преждевременным половым созреванием в возрасте <2 лет; 1/2 этих опухолей возникли в возрасте <10 лет. Средний возраст на момент постановки диагноза 7,5 лет. Опухоли почти всегда односторонние. МЖ увеличиваются в размерах, округляются и уплотняются, соски становятся выпуклыми. Наружные половые органы напоминают половые органы нормальной девочки в период полового созревания, матка увеличена. Вслед за появлением белых выделений из влагалища появляются нерегулярные или циклические менструации. Однако овуляции не происходит. Основным проявлением заболевания м.б. боль в животе или увеличение размеров живота.
Лобковые волосы, как правило, отсутствуют, если только не наблюдается умеренная вирилизация.
Ко времени явного проявления признаков преждевременного полового созревания образование легко прощупывается в нижней части живота у большинства детей. Тем не менее опухоль м.б. небольшой и остаться незамеченной даже при тщательном ректальном и абдоминальном обследовании; опухоли м.б. обнаружены с помощью УЗИ, но наибольшей чувствительностью обладает мульти-детекторная КТ. Большинство таких опухолей (90%) диагностируются на очень ранних стадиях злокачественного процесса.
Уровень эстрадиола в плазме заметно повышен. Уровни гонадотропных гормонов в плазме подавляются и не реагируют на стимуляцию аналогом ГнРГ. Уровни антимюллерова гормона, ингибина В и АФП м.б. повышены. В 30% случаев наблюдаются активирующие мутации Gsa, а в более агрессивных опухолях сохраняется экспрессия GATA-4, тогда как уровень антимюллерова гормона обратно пропорционален размеру опухоли. Костное развитие умеренно опережает возраст. Было опубликовано несколько описаний клинических случаев, показывающих связь кариотипа 45,X/46,XY и неоднозначно выглядящих половых органов с гранулезоклеточной опухолью яичника.
2. Лечение и прогноз. Опухоль должна быть удалена сразу же после постановки диагноза. Прогноз отличный, т.к. у детей <5% опухолей являются злокачественными. Однако на поздних стадиях опухоли ведут себя агрессивно и требуют сложных решений в отношении хирургической тактики, а также использования лучевой и XT. У взрослых с гранулезоклеточными опухолями экспрессия р53 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Довольно часто сразу после удаления опухоли отмечается кровотечение из влагалища. Признаки преждевременного полового созревания ослабевают и могут исчезнуть в течение нескольких месяцев после операции. Секреция эстрогенов возвращается в норму.
Опухоль полового тяжа с кольцевыми трубочками — это специфическая опухоль, которая, как полагают, возникает из гранулезных кл. и встречается главным образом у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса. Эти опухоли являются мультифокальными, двусторонними и обычно доброкачественными. Наличие кальцинатов способствует выявлению опухоли при УЗИ. Повышенная продукция ароматазы этими опухолями приводит к гонадотропин-независимому преждевременному половому созреванию. Уровни ингибинов А и В повышены и снижаются после удаления опухоли. Согласно одному из проведенных исследований, в 9 из 13 случаев опухолей полового тяжа/стромы были продемонстрированы мутации рецепторов к ФСГ, что позволяет предположить роль подобной мутации в развитии этих опухолей.
Сообщения о хорионэпителиоме крайне редки. Считается, что это крайне ЗНО возникает из ранее существовавшей тератомы. Обычно односторонняя, эта опухоль продуцирует большое количество ХГЧ, что заставляет противоположный яичник выделять эстроген. Повышенный уровень ХГЧ является диагностическим.
3. Фолликулярная киста. Небольшие кисты яичников (<0,7 см в диаметре) часто встречаются у детей до наступления полового созревания. В период полового созревания и у девочек с истинным изосексуальным преждевременным половым созреванием часто выявляются более крупные кисты (1-6 см); они развиваются вторично по отношению к стимуляции гонадотропными гормонами. Однако подобные более крупные кисты иногда встречаются у молодых девушек с преждевременным половым созреванием в отсутствие ЛГ и ФСГ. Поскольку хирургическое удаление или спонтанная инволюция таких кист приводит к обратному развитию пубертатных изменений, факт, что они являются его причиной, не вызывает сомнений. Механизм образования этих автономно функционирующих кист неизвестен.
Такие кисты могут образовываться только один раз, либо могут исчезать и возникать повторно, что приводит к периодическому усилению и ослаблению признаков преждевременного полового созревания. Они м.б. как односторонними, так и двусторонними. Преждевременное половое развитие, возникающее у молодых девушек с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта, обычно связано с автономно функционирующими фолликулярными кистами, которые развились в результате соматической активирующей мутации белка Gsa, произошедшей на ранних стадиях развития. Гонадотропные гормоны подавлены, а уровень эстрадиола часто заметно повышен, но может колебаться в широких пределах и даже временно вернуться в норму.
Стимуляция с помощью аналога ГнРГ не вызывает повышения уровня гонадотропных гормонов. УЗИ является методом выбора для выявления и наблюдения за такими кистами.
Показано, что ингибиторы ароматазы являются главным компонентом терапии у женщин с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта и стойким повышением уровня эстрадиола. Перед аспирацией или удалением кисты рекомендуется кратковременное наблюдение, чтобы удостовериться в отсутствии спонтанного разрешения. При проведении ДД необходимо учитывать кистозные новообразования.
б) Образования яичников, обладающие андрогенной активностью. Вирилизирующие опухоли яичников редко встречаются в любом возрасте, но особенно у девочек до начала полового созревания. Согласно сообщениям, арренобластома выявлялась уже в 14-дневном возрасте, однако у девушек <16 лет было зарегистрировано лишь несколько случаев заболевания.
Гонадобластома возникает исключительно в дисгенетических гонадах, особенно у лиц с женским фенотипом, имеющих в своем генотипе У-хромосому или фрагмент У-хромосомы (46,ХY; 45,X/46,XY; 45,X/46,X-fra). На Y-хромосоме существует предполагаемый локус гонадобластомы (GBY). Опухоли м.б. двусторонними. Вирилизация происходит при некоторых, но не всех опухолях.
Клинические признаки такие же, как и у пациентов с вирилизирующими опухолями надпочечников, и включают ускоренный рост, акне, увеличение клитора и рост лобковых волос. У 50% пациентов обнаруживается пальпируемое образование в БП. Уровни тестостерона и андростендиона в плазме повышены, а уровни гонадотропных гормонов подавлены.
С помощью УЗИ, КТ и МРТ обычно удается выявить местоположение образования. Дисгенетическая гонада у лиц с женским фенотипом, с Y-хромосомой или фрагментом У-хромосомы, содержащим GBY, должна быть профилактически удалена. При удалении опухоли с одной стороны дисгенетическую гонаду, располагающуюся с противоположной стороны, также необходимо удалить.
В литературе сообщается о связи гонадобластомы и синдрома WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, аномалии МПС, задержка интеллектуального развития). При иммуногистохимическом исследовании двух гонадобластом была продемонстрирована экспрессия WT1, р53 и MIS, а также ингибина.
У девушек с гранулезоклеточными опухолями ювенильного типа иногда возникают признаки вирилизации. Опухоли, происходящие из эктопической ткани надпочечников и хилюсных кл., редко приводят к вирилизации. При опухолях яичников (и яичек) описаны активирующие мутации генов G-белка. Мутации Gsa, которые обычно наблюдаются в опухолях половых желез, ассоциированных с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта, были также обнаружены в 4 из 6 опухолей из кл. Лейдига (3 яичниковых, 1 тестикулярной). Было обнаружено, что из 10 исследованных опухолей яичников 2 гранулезоклеточные опухоли и одна текома имеют мутации GIP-2.
Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига — редкие новообразования полового тяжа/стромы, составляющие <1% опухолей яичников. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 25 лет; <5% этих опухолей возникают до наступления полового созревания. Уровень АФП м.б. слегка повышен. Единственным опухолевым маркером, который обнаруживался у одного ребенка 12 мес с опухолью из кл. Сертоли-Лейдига, проявляющейся в виде изосексуального преждевременного полового развития, был сывороточный ингибин с повышением уровня обеих субъединиц — А и В. Пятилетняя выживаемость составляет 70-90%.
Из 102 пациенток, последовательно прооперированных по поводу новообразования яичников в течение 15-летнего периода, основными клиническими проявлениями были острая боль в животе у 56% и наличие образования в БП или полости таза у 22%. Из 9 детей, причиной операции которых было предполагаемое ЗНО, у 3 обнаружили дисгерминомы, у 2 — тератомы, у 2 — гранулезоклеточные опухоли ювенильного типа, у 1 — опухоль из кл. Сертоли-Лейдига и еще у 1 — опухоль желточного мешка.
