Для лечения детей с онкологическими заболеваниями решающее значение имеет постановка правильного диагноза (включая подтип). Не менее важным является точное определение стадии заболевания и прогностической подгруппы, а также обеспечение соответствующей мультидисциплинарной и, как правило, мультимодальной терапии.
Кроме того, необходима тщательная оценка возможных рецидивов и поздних нежелательных явлений, вызванных заболеванием и проводимой терапией.
На протяжении всего периода лечения каждый ребенок с онкологическим заболеванием должен иметь возможность получать высокоспециализированную помощь от специалистов по детской онкологии, включая детских онкологов, патоморфологов, рентгенологов, хирургов, специалистов по лучевой терапии, медсестер и вспомогательный персонал, включая диетологов, социальных работников, психологов, фармацевтов, др. мед. специалистов и учителей, обученных работе с тяжелобольными детьми.
Наилучшие шансы на излечение от онкологического заболевания наблюдаются во время начального курса терапии; показатели выздоровления у пациентов с рецидивом заболевания значительно ниже, чем у пациентов с первичным заболеванием. Все пациенты с подозрением на онкологическое заболевание должны быть направлены в соответствующий специализированный центр как можно скорее.
Все подобные центры в Северной Америке указаны на веб-сайте Группы детской онкологии (Children’s Oncology Group), а также на веб-сайте клинических исследований в онкологии Национального института онкологии США. Программа работы координационных групп по клиническим исследованиям в области онкологии Национального института онкологии США ассоциируется со снижением уровня смертности от онкологических заболеваний детского возраста на более чем 80%, несмотря на общее повышение показателей онкологической заболеваемости в течение того же периода (рис. 1).
Рисунок 1. Снижение общенационального уровня смертности от онкологических заболеваний среди детей в возрасте до 15 лет (обозначено треугольниками) в США как прямое следствие применения Национальной программы работы координационных групп, спонсируемой Национальным институтом онкологии США, и по сравнению с ростом онкологической заболеваемости среди детей в возрасте до 15 лет (обозначено кругами). Горизонтальные линии показывают продолжительность работы национальных детских онкологических координационных групп, начиная с Детской онкологической группы, созданной в 1955 г. Также представлены следующие исследовательские группы: Педиатрическая онкологическая группа (Pediatric Oncology Group), сформированная из педиатрических подразделений Юго-Западной онкологической группы (Southwest Oncology Group) и Группы В по исследованию рака и острого лейкоза (Cancer and Acute Leukemia Group В); Национальная исследовательская группа по изучению опухоли Вильмса (National Wilms Tumor Study Group); Международная исследовательская группа по изучению рабдомиосаркомы (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group). В 2000 г. 4 педиатрические координационные исследовательские группы объединились в Группу детской онкологии [показатели заболеваемости и смертности представлены на основе данных из: Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al, editors: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, Bethesda, MD, NCI (National Cancer Institute); based on November 2004 SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) data submission. Показатели смертности являются общенациональными, а уровень заболеваемости, полученный на основе данных из программы SEER, составляет ~15% населения США. Самую актуальную информацию о лечении всех видов онкологических заболеваний детского возраста можно найти в Базе данных врачебных запросов (Physician Data Query)
После того, как в начале 2000-х годов темпы снижения смертности, казалось бы, вышли на плато, по некоторым данным смертность продолжает снижаться. Примечательно, что среди населения подросткового и юношеского возраста наблюдалось большее снижение смертности по сравнению с детьми в возрасте до 15 лет, что указывает на обращение вспять предыдущих тенденций (рис. 2). Самую актуальную информацию о лечении всех видов онкологических заболеваний детского возраста можно найти в Базе данных врачебных запросов (Physician Data Query) на веб-сайте Национального института онкологии США.
Рисунок 2. Повозрастные тенденции смертности от всех злокачественных новообразований в США среди детей и подростков в возрасте до 20 лет в период с 1975 по 2010 г., а также годовые процентные изменения (АРС; англ. Annual percentage changes) для точек соединения. Звездочка указывает, что наклон сегмента с точкой соединения статистически отличается от нуля (р<0,05). Зеленой линией показаны лейкозы и лимфомы, а синей линией — все др. формы злокачественных новообразований; ДИ — доверительный интервал
а) Диагностика и стадирование. Поскольку выбор метода лечения в значительной степени зависит от вида онкологического заболевания, необходимы точная диагностика и определение степени распространенности заболевания, особенно в случае ЗНО детского возраста, для которых характерны высокие показатели выздоровления. К тому же, для большинства видов онкологических заболеваний, встречающихся в детском возрасте, были установлены прогностические подгруппы в зависимости от стадии заболевания.
В соответствии с этим дети с лучшим прогнозом получают менее интенсивную терапию, в частности, более низкие дозы XT или лучевой терапии, им назначается более короткий курс лечения или из схемы лечения исключается хотя бы один терапевтический метод (лучевая терапия, XT или хирургическое вмешательство).
Точное стадирование, т.о., снижает риск чрезмерных острых побочных эффектов и долгосрочных осложнений, вызванных терапией, у пациентов, которым по прогнозам для выздоровления требуется менее интенсивная терапия. Избыточное лечение пациентов с более благоприятным прогнозом вызывает определенный риск для здоровья пациента, если тот не направлен в онкологический центр. И наоборот, недостаточное лечение, если диагноз и стадия заболевания определены неправильно, также создает явную угрозу для здоровья пациента и ухудшает исход заболевания, которое в ином случае хорошо поддается лечению.
Диагностическая визуализация является важным этапом оценки большинства видов солидных опухолей у детей (т.е. видов онкологических заболеваний, отличных от лейкоза). Такие методы диагностической визуализации, как МРТ, КТ, УЗИ, сцинтиграфия (радиоизотопное сканирование), ПЭТ и спектроскопия, в зависимости от конкретного случая, успешно применяются для оценки онкологических заболеваний у детей не только до лечения, с целью определения стадии заболевания и назначения соответствующей терапии, но и во время последующего наблюдения, чтобы определить, оказалась ли терапия эффективной.
Кроме того, методы визуализации все чаще используются для определения ответа на лечение онкологического заболевания и внесения изменений в терапию в зависимости от ответа.
Для диагностики и лечения большинства онкологических заболеваний детского возраста используется весь спектр накопленных знаний и опыта в области клинико-диагностической и лабораторной медицины. Относительно неинвазивные методы получения опухолевой ткани (напр., ТИАБ, чрескожная биопсия под визуальным контролем) могут проводится в педиатрических центрах с соответствующим опытом в области диагностической визуализации, интервенционной радиологии, цитологии и анестезиологии.
Для стадирования некоторых видов онкологических заболеваний у детей может применяться метод картирования сторожевых ЛУ. Определение адекватности оперативного вмешательства посредством оценки замороженных срезов хирургического края опухоли имеет важное значение при многих онкологических операциях.
б) Мультимодальный и мультидисциплинарный подход. В диагностике, лечении и ведении детей с онкологическими заболеваниями, включая первичное лечение и поддерживающую МП, участвуют врачи-педиатры многих узких специализаций (рис. 3). Для лечения онкологических заболеваний часто одновременно применяются более двух основных методов лечения, причем наиболее широко используется XT, за которой в порядке возрастания частоты использования следуют хирургическое вмешательство, лучевая терапия и терапия биологическими агентами (рис. 4).
Рисунок 3. Мультидисциплинарный подход к оказанию медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями. Внутренняя окружность обозначает методы первичного лечения, а внешняя окружность обозначает элементы поддерживающей терапии, доступные для всех детей с онкологическими заболеваниями
Рисунок 4. Основные методы терапии, применяемые при лечении детей с онкологическими заболеваниями. Размеры кругов в соотношении друг с другом приблизительно показывают долю определенного метода в общей структуре терапии онкологических заболеваний детского возраста
Лейкозы, возникающие в детском возрасте, обычно лечатся только с помощью XT, причем небольшая часть пациентов получает краниальное или краниоспинальное облучение для профилактики или лечения выраженного лейкоза с поражением ЦНС. Дети с неходжкинской лимфомой также лечатся только с помощью XT, за исключением применения лучевой терапии при поражении ЦНС. Важными методами лечения большинства солидных опухолей, включая лимфому Ходжкина, являются локальная хирургия или облучение, или и то, и др., но часто бывает необходима мультиагентная системная XT, поскольку обычно имеет место диссеминация опухоли, даже если ее невозможно обнаружить. Для ликвидации макроскопических остаточных опухолей одной только XT обычно недостаточно.
Поэтому очень часто детям со ЗНО требуется лечение с помощью всех трех методов (см. рис. 4). К сожалению, большинство методов лечения, которые эффективны для детей с онкологическими заболеваниями, имеют узкий терапевтический индекс (низкое значение соотношения эффективности и токсичности). Острые и хронические побочные эффекты, вызванные этими методами лечения, можно свести к минимуму, но их нельзя избежать полностью.
Терапия биологическими агентами стала важным методом лечения некоторых видов онкологических заболеваний детского возраста (см. рис. 4). Этот метод лечения обычно включает иммунотерапию, модификаторы биологического ответа или терапию эндогенными молекулами, которые оказывают терапевтическое действие в супрафизиологических дозах. Примерами данного метода являются терапия ретиноевой кислотой при остром промиелоцитарном лейкозе, терапия моноклональными АТл при нейробластоме и некоторых неходжкинских лимфомах, терапия ингибиторами тирозинкиназы, такими как иматиниб (Иматиниба мезилат) при хроническом миелоидном лейкозе и лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой, а также терапия радиоактивным метайодбензилгуанидином при нейробластоме.
Кроме того, иммунотерапия, направленная на АГн опухолевых клеток с модификацией Т-клеточных рецепторов (TCR; англ. T-cell receptors) или химерных АГн-рецепторов (CAR; англ. chimeric antigen receptors), улучшила выживаемость пациентов с заболеваниями, резистентными к XT (лейкоз, лимфома), и оказалась перспективной для лечения солидных опухолей и опухолей ГМ.
XT более широко применяется у детей, чем у взрослых, потому что дети лучше переносят острые побочные эффекты, а ЗНО, возникающие в детском возрасте, более чувствительны к XT, чем ЗНО взрослых. Лучевая терапия редко применяется у детей, потому что они более уязвимы, чем взрослые, к ее поздним побочным эффектам.
По возможности лечение проводится амбулаторно. Дети должны находиться дома и по мере возможности посещать школу на протяжении всего курса лечения. Лечение онкологических заболеваний все чаще назначается педиатрическим пациентам амбулаторно. Это стало возможным благодаря появлению таких новых технологий и разработок, как программируемые инфузионные насосы и химиотерапевтические ЛП для приема внутрь, благодаря развитию амбулаторных методов интенсивной поддерживающей терапии с ранней выпиской из больницы, а также благодаря развитию системы оказания МП пациентам на дому.
Некоторые пациенты пропускают значительное количество занятий в школе в течение первого года после постановки диагноза из-за интенсивности терапии или ее побочных эффектов и последующих осложнений, вызываемых самим заболеванием или проводимой терапией. Следует поощрять индивидуальное обучение, чтобы дети не отставали в учебе; по мере необходимости следует проводить консультации. Пациентам, которые проводят большую часть времени в стационаре, получая лечение по поводу основного заболевания или по поводу побочных эффектов, вызванных лечением, должны предоставляться образовательные услуги.
Недостаточное знание молекулярных механизмов, лежащих в основе злокачественной трансформации, было препятствием к разработке селективных и высокоэффективных методов лечения онкологических заболеваний как у детей, так и у взрослых. Ограничением для лечения онкологических заболеваний является как первичная, так и вторичная, т.е. приобретенная, резистентность к XT и лучевой терапии. В настоящее время в результате постоянно обновляющихся данных о молекулярных и клеточных механизмах, объясняющих злокачественные процессы, разрабатываются все более специфические противоопухолевые методы лечения, обычно называемые молекулярно-таргетной терапией.
Наиболее характерной особенностью такой терапии является относительное отсутствие нормальной тканевой токсичности, так что дополнительная терапевтическая польза возникает при минимальной дополнительной токсичности. Многие новые методы лечения биологическими агентами, такими как иматиниб и ритуксимаб, относятся к молекулярно-таргетной терапии (табл. 1). Родители все чаще дают своим детям, больным онкологическими заболеваниями, вспомогательные ЛП и ЛС альтернативной медицины. Это может происходить как с ведома, так и без ведома медработников, которым доверена забота о ребенке. Многие из таких средств не подвергались тщательной оценке, и большинство из них неэффективны; некоторые токсичны или мешают метаболизму др. ЛС.
в) Обсуждение плана лечения с пациентом и его семьей. Родители пациента должны быть проинформированы о плане диагностики и лечения. Если ребенок достаточно взрослый, то план диагностики и лечения должен быть объяснен и ему. Информация, которая предоставляется детям, должна быть понятной и полезной им во время проводимых процедур. Кроме того, следует предоставлять детям ту информацию, которую они хотят узнать. Последствия лечения, такие как возможная необходимость ампутации конечности, выпадение волос во время XT и возможные временные или постоянные функциональные нарушения, должны быть подробно обсуждены до лечения.
Возможность и степень вероятности наступления летального исхода от онкологического заболевания должны обсуждаться с учетом возраста пациента. Как правило, необходимо несколько раз повторить объяснения, прежде чем расстроенные члены семьи пациента смогут в полной мере осознать информацию. На протяжении всего лечения пациенту, его родителям, братьям и сестрам, а также медперсоналу может потребоваться помощь специалиста для того, чтобы справиться с депрессией и чувствами тревоги, вины и гнева. В случае необходимости педиатру, детскому онкологу и среднему медперсоналу следует обращаться за помощью к опытным специалистам, в т.ч. к социальным работникам, специализирующимся на работе с детьми, детским психологам и психиатрам, а также школьным учителям, обладающим опытом работы с учащимися, страдающими онкологическими заболеваниями.
г) Методы лечения:
1. Химиотерапия. Одним из самых распространенных методов лечения онкологических заболеваний детского возраста является XT (см. рис. 4). Лечение обычно проводится с помощью комбинаций ЛП, по таким схемам как VAC [винкристин + дактиномицин + циклофосфамид] и CHOP [циклофосфамид, доксорубицин (гидроксидаунорубицин/адриамицин) + винкристин + преднизон]. Последующая терапия одним ЛП редко приводит к полной ремиссии, частичная ремиссия наблюдается нечасто и обычно бывает временной, при этом периоды частичной ремиссии постепенно сокращаются по продолжительности с каждым применяемым ЛП.
Комбинированная XT стала считаться стандартом лечения онкологических заболеваний с того момента, как была продемонстрирована эффективность терапии детского лейкоза комбинацией ЛП с разными механизмами действия и неперекрывающимися профилями токсичности. Большинство цитотоксических ЛП для лечения онкологических заболеваний детского возраста относятся к нескольким разным классам ЛС, включая алкилирующие агенты, антиметаболиты, АБ, гормоны, растительные алкалоиды и ингибиторы топоизомеразы (табл. 2). Благодаря повышенной метаболической и клеточной активности злокачественные клетки более восприимчивы к цитотоксическому действию этих групп ЛП (рис. 5).
Рисунок 5. Место действия наиболее распространенных противоопухолевых препаратов. ЦМФ: цитидинмонофосфат; дЦМФ: дезоксицитидин монофосфат; дТМФ: дезокситимидин монофосфат; дУМФ: дезоксиуредин монофосфат; ДГФ: дигидрофолат; ТГФ: тетрагидрофолат
Поскольку активность большинства противоопухолевых агентов зависит от клеточного цикла, нежелательные эффекты таких ЛП обычно связаны с кинетикой пролиферации отдельных клеточных популяций. Ткани или органы с высокой скоростью обновления клеток, такие как костный мозг, слизистые оболочки полости рта и кишечника, эпидермис, печень и сперматогониальные клетки, наиболее восприимчивы к этим ЛП. Наиболее распространенными острыми побочными реакциями являются миелосупрессия (при этом нейтропения и тромбоцитопения представляют большую опасность), иммуносупрессия, тошнота и рвота, дисфункция печени, мукозит верхних и нижних отделов ЖКТ, дерматит и алопеция.
К счастью, пораженные ткани восстанавливаются относительно быстро, так что острые побочные реакции обычно обратимы. Смертельно опасные побочные эффекты многих химиотерапевтических ЛП включают тяжелую нейтропению с инфекцией, фунгемию или грибковую пневмонию, обусловленную иммуносупрессией, а также септицемию, нередко связанную с имплантированными интраваскулярными устройствами (табл. 3). Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами (напр., доксорубицином, даунорубицином) и почечная недостаточность, вызванная ЛП, содержащими платину, также могут угрожать жизни или приводить к инвалидности.
Наименее восприимчивы к XT и лучевой терапии те клетки, которые не воспроизводятся или воспроизводятся медленно, напр., нейроны или клетки мышечной, соединительной и костной ткани. Однако у детей эти клетки восприимчивы к токсическому действию XT, вероятно, потому что во время развития ребенка и скачков роста все-таки происходит пролиферация этих клеток, хотя и гораздо медленнее, чем в др. тканях.
С точки зрения физиологии дети переносят острые побочные эффекты XT легче, чем взрослые. Максимальная переносимая доза у детей, рассчитанная в зависимости от площади поверхности тела или МТ, обычно больше, чем у взрослых. Сравнение противоопухолевых ЛП, испытанных в ходе клинических исследований I фазы с участием как взрослых, так и детей, показало, что максимальная переносимая доза у детей была больше, чем у взрослых, для 70% ЛП, одинакова для 15% ЛП и меньше, чем у взрослых, только для 15% ЛП. Для всех сравниваемых ЛП средняя максимальная переносимая доза у детей была больше, чем у взрослых.
В настоящее время активно разрабатываются методы иммунотерапии опухолей для педиатрических пациентов. Опухолеспецифические моноклональные АТл были включены в стандартную терапию нейробластомы (антиганглиозид GD2). Антиангиогенный агент бевацизумаб (моноклональное АТл, направленное против VEGF А) перспективен в лечении опухолей ЦНС, особенно глиом низкой степени злокачественности.
Во время проведения иммунотерапии, особенно при применении методов адоптивного переноса клеток, для уничтожения злокачественных клеток используется собственная иммунная система пациента, чья способность атаковать опухолевые клетки повышается. Т-клетки с химерными АГн-рецепторами (CAR-T-клетки) генетически сконструированы для создания новых рецепторов Т-клеток, которые затем могут распознавать опухолевые клетки и прикрепляться к АГн на их поверхности. Это приводит к пролиферации Т-клеток, цитолизу и высвобождению цитокинов с последующей гибелью опухолевых клеток (рис. 6). ЛП, используемые для лечения детей с ОЛЛ и некоторых взрослых с лимфомой, нацелены на В-клеточный АГн CD19.
Рисунок 6. Т-клетки с химерными антиген (АГн)-рецепторами (CAR) и Т-клетки с Т-клеточными рецепторами (TCR) сконструированы т.о., чтобы производить специальные рецепторы на своей поверхности. Затем в лаборатории происходит их экспансия, после чего они возвращаются пациенту
Иммунотерапия детей с резистентной к XT формой ОЛЛ показала поразительные результаты. Этот вид терапии был одобрен FDA для лечения детей с ОЛЛ. Иммунотерапия м.б. нацелена и на др. АГн, включая CD22, CD30 (при лимфомах), CD171, GD2 (при нейробластоме), EGFR и HER2 (при глиобластоме).
Побочные эффекты терапии CAR-T-клетками наблюдаются часто, являются потенциально серьезными и вызываются синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ). Проявления СВЦ включают гипотензию, пропотевание жидкости из сосудов, миалгии, ОГМ, судороги и спутанность сознания. Симптомы коррелируют со степенью тяжести опухоли и требуют поддерживающей терапии. Тоцилизумаб, моноклональное АТл к рецептору IL-6, является предпочтительным методом лечения. При развитии В-клеточной аплазии требуется заместительная терапия в/в-иммуноглобулинами.
2. Хирургическое вмешательство. Анестезия и хирургические процедуры, назначаемые детям с онкологическими заболеваниями, должны проводиться самыми опытными специалистами. Методы хирургического лечения варьируются в зависимости от типа опухоли. При солидных опухолях для излечения или достижения длительной ремиссии часто требуется полная резекция с документально подтвержденными гистологически чистыми краями. Значительное продление жизни обычно зависит от резектабельности опухоли и фактического объема резекции.
За исключением опухолей ствола ГМ и ретинобластомы, для диагностики всех солидных опухолей у детей необходимо проводить исследование тканей, поэтому первостепенное значение имеет биопсия предполагаемого новообразования. Стадирование методом биопсии сторожевых ЛУ стало стандартом ведения некоторых ЗНО детского возраста. Для имплантации магистралей сосудистого доступа, а также для удаления и замены таких магистралей при возникновении инфекции или тромбоза, необходимо хирургическое вмешательство.
Все чаще по показаниям назначаются малоинвазивные эндоскопические хирургические методы, а если позволяет состояние пациента, то они назначаются и для биопсии и резекции опухоли, для непосредственного установления наличия остаточной опухоли и оценки ответа на лечение, лизиса спаек и спленэктомии.
3. Лучевая терапия. Лучевая терапия редко назначается детям, которые более восприимчивы, чем взрослые, к нежелательным поздним эффектам ионизирующего излучения. Важным достижением в области детской лучевой терапии является применение конформного облучения для лечения детей с онкологическими заболеваниями. При этом методе, чаще всего применяемом в качестве интенсивно-модулированной лучевой терапии, оказывается щадящее воздействие на нормальную ткань, а объем излучения регулируется в зависимости от формы опухоли, тем самым позволяя доставлять более высокие дозы в опухоль при меньшем воздействии на нормальную ткань, прилегающую к опухоли или находящуюся на пути излучения.
Др. примером является протонная лучевая терапия, которая только недавно стала более доступной для лечения детей с онкологическими заболеваниями. Благодаря более сфокусированным лучам и улучшенным методам седации и иммобилизации лучевая терапия все более широко применяется для лечения детей. Острые побочные эффекты лучевой терапии менее выражены, чем при XT, и зависят от того, какая часть тела облучается, а также от способов введения. Дерматит является наиболее распространенным общим побочным эффектом, потому что кожа всегда находится в поле облучения.
Тошнота и диарея являются распространенными подострыми побочными эффектами при абдоминальной лучевой терапии. Мукозит той или иной степени тяжести обычно возникает всякий раз, когда слизистая оболочка полости рта или кишечника попадает в поле облучения. Сонливость часто встречается при краниальном облучении. В тех местах, где волосы попадают в поле облучения, возникает алопеция.
Большинство схем лучевой терапии предписывают проведение сеансов 5 р/нед в течение 4-7 нед, в зависимости от дозы, необходимой для контроля опухоли, а также от количества и характеристик нормальной ткани в области облучения. Большинство побочных эффектов наблюдаются во второй половине курса облучения. Поздние эффекты могут проявляться в течение нескольких месяцев или нескольких лет после лучевой терапии и обычно носят характер дозолимитирующих проявлений. Тип отсроченной токсичности также зависит от места облучения.
Примерами побочных эффектов являются задержка роста в результате краниального и вертебрального облучения, эндокринная дисфункция в результате облучения среднего мозга, ДН или СН в результате облучения ГК, стриктуры и спайки в результате облучения БП и бесплодие в результате облучения ОМТ. Также может развиться др. опухоль в поле облучения, напр. рак МЖ, обусловленный облучением ГК, и опухоли ГМ, обусловленные облучением ЦНС.
д) Острые токсические эффекты и сопроводительная терапия. Нежелательные побочные эффекты терапии, возникающие на ранних этапах лечения, могут привести к возникновению неотложных онкологических состояний. К ним относятся нарушения обмена в-в, угнетение костного мозга и сдавление опухолями жизненно важных органов (табл. 4).
При синдроме лизиса опухоли (СЛО) мочевая кислота, фосфат и калий высвобождаются в кровоток в больших количествах из-за разрушения опухолевых клеток. Гиперурикемия может привести к нарушению функции почек, что в свою очередь еще больше усугубляет метаболические нарушения. СЛО может возникать до начала терапии у пациентов с большой опухолевой нагрузкой (напр., при лимфоме Беркитта, лимфобластной лимфоме, лейкозе с высоким содержанием лейкоцитов), но обычно этот синдром развивается в течение 12-48 ч после начала XT. СЛО редко регистрируется при др. опухолях (лимфоме Ходжкина, нейробластоме, гепатобластоме).
Перед началом терапии необходимо измерить уровень мочевой кислоты, электролитов, кальция, фосфора и креатинина в сыворотке крови и обеспечить оптимальную гидратацию организма. Следует начать прием аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы), чтобы предотвратить дальнейшее отложение мочевой кислоты. Пациентам с установленным СЛО с высоким уровнем мочевой кислоты или пациентам с высоким риском развития СЛО вместо аллопуринола следует назначать расбуриказу (фермент, разрушающий мочевую кислоту). Симптоматическая гиперкалиемия и гиперфосфатемия с последующей гипокальциемией могут развиться на фоне нарушения функции почек.
Практически все схемы XT могут спровоцировать развитие миелосупрессии, как и ЗНО, при которых происходит поражение костного мозга и его замещение опухолевой массой. Анемия м.б. скорректирована гемотрансфузией эритроцитарной массы, а тромбоцитопения — инфузиями тромбоцитов. Продукты крови, предназначенные для пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, должны облучаться для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», а также должны быть лейкоредуцированными для предотвращения трансфузионно-ассоциированных реакций и инфекций. При нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) повышается риск заражения опасными для жизни инфекциями.
Пациенты с фебрильной нейтропенией должны быть госпитализированы и получать эмпирическую антимикробную терапию в/в ЛП широкого спектра действия до получения результатов соответствующих исследований крови и мочи или выявления любых очевидных очагов инфекции (см. главу 205). Лечение должно продолжаться до тех пор, пока лихорадка не пройдет, а количество нейтрофилов не повысится. Если лихорадка продолжается >3-5 дней, то следует рассмотреть вероятность того, что инфекция вызвана грибковыми микроорганизмами, при этом пациент должен продолжать получать АБ широкого спектра действия. После курса иммуносупрессивной терапии у пациентов часто наблюдаются грибковые инфекции, вызванные Candida и Aspergillus.
Условно-патогенные организмы, такие как Pneumocystis jiroveci, могут вызвать пневмонию с летальным исходом. Профилактическое лечение комбинацией [сульфаметоксазол + триметоприм] назначают в тех случаях, когда ожидается тяжелая или длительная иммуносупрессия.
Вирусы с низкой патогенностью могут вызывать серьезные заболевания на фоне иммуносупрессии, вызванной ЗНО или лечением такого новообразования. Пациентам не следует назначать живые противовирусные вакцины. Дети, получающие XT и подверженные риску заражения ветряной оспой, должны получать иммуноглобулин к вирусу ветряной оспы или, при его недоступности, следует рассмотреть возможность назначения ацикловира перорально. Если заболевание проявляется клинически, ребенка следует госпитализировать и лечить в/в введением ацикловира.
Очень важно провести адекватное обезболивание. При лечении боли, связанной с онкологическими заболеваниями, и при лечении самих онкологических заболеваний особенно полезными оказываются руководящие принципы ВОЗ.
В зависимости от вида лечения онкологического заболевания у пациентов может снизиться МТ на >10%. Иногда пациенты снижают потребление пищи из-за временных осложнений, ассоциированных с лечением, таких как тошнота, стоматит и рвота. Потеря аппетита — не повод бить тревогу. Недостаточное питание может представлять риск для здоровья пациентов, получающих лучевую терапию области БП или головы и шеи, интенсивную XT или тотальное облучение организма и высокодозную XT перед трансплантацией костного мозга. Если пероральное введение питательных в-в оказывается недостаточным, то таким пациентам может потребоваться энтеральное зондовое питание или парентеральная гипералиментация.
е) Поздние побочные эффекты. Повреждение тканей с низким репаративным потенциалом часто приводит к длительному или постоянному нарушению. Такие побочные эффекты м.б. вызваны как самой опухолью, так и ее лечением. Напр., опухоль ГМ или спинного мозга может вызвать постоянный парез или вегетативную дисфункцию; антрациклиновая кардиомиопатия обычно приводит к рефрактерной СН; а лейкоэнцефалопатия, вызванная интратекальным метотрексатом и лучевой терапией опухолей ЦНС, часто является лишь частично обратимой. Тип поздних побочных эффектов зависит от возраста ребенка на момент лечения, локализации (локализаций) новообразования и проводимой терапии.
Полезную информацию для педиатра, пациента и семьи, которые должны предвидеть вероятность развития побочных эффектов лечения, можно найти по ссылке survivorshipguidelines.org.
Поздние побочные эффекты терапии могут привести к значительной заболеваемости (табл. 5). Успешная хирургическая резекция может привести к потере важных функциональных структур организма. Лучевая терапия может привести к необратимому повреждению органа, с клиническими проявлениями и функциональными изменениями в зависимости от облучаемого органа и степени лучевого повреждения. Многие проблемы, связанные с лучевой терапией, такие как асимметрия между облученными и необлученными областями или конечностями, становятся очевидными только по мере роста ребенка.
Облучение областей, включающих эндокринные органы, может вызвать гипотиреоз, дисфункцию гипофиза или бесплодие. Краниальное облучение в достаточно большой дозе может вызвать неврологические нарушения, а облучение позвоночника — отставание в росте.
XT также может привести к длительному повреждению органов. Особую опасность представляют собой лейкоэнцефалопатия после терапии высокими дозами метотрексата; бесплодие у пациентов мужского пола, получавших алкилирующие ЛП (напр., циклофосфамид); повреждение миокарда, вызванное приемом антрациклинов; легочный фиброз, вызванный приемом блеомицина; почечная дисфункция, вызванная приемом ифосфамида, нитрозомочевины или ЛП платины; и потеря слуха, обусловленная приемом цисплатина. Эти осложнения м.б. дозозависимыми и чаще всего бывают необратимыми.
Перед введением вышеуказанных ЛП следует провести соответствующие исследования исходного уровня и повторные исследования, чтобы убедиться в отсутствии ранее существовавших повреждений органов, которые м.б. затронуты во время терапии, и чтобы иметь возможность контролировать нежелательные побочные эффекты терапии.
Возможно, наиболее серьезным поздним побочным эффектом терапии является возникновение второго ЗНО у пациентов, успешно излечившихся от первой злокачественной опухоли. Риск развития второй злокачественной опухоли, по-видимому, является кумулятивным, увеличиваясь на 0,5% в год, и в итоге уровень заболеваемости соответствует 12% через 25 лет после проведенного лечения. Пациенты, получавшие терапию по поводу онкологического заболевания детского возраста, должны обследоваться ежегодно, при этом особое внимание должно уделяться возможным поздним побочным эффектам терапии, включая вторые ЗНО (рис. 7).
Рисунок 7. Рекомендуемая модель общего ухода за пациентами, перенесшими онкологическое заболевание в детском возрасте, стратифицированная по степени риска. Синяя сплошная линия обозначает основную медицинскую помощь (МП) по поводу онкологического заболевания; стратификация риска произведена по результатам долгосрочного последующего наблюдения, осуществляемого медперсоналом. Dx: постановка диагноза; ОНК: онколог; Т: терапия
ж) Паллиативная медицинская помощь. Паллиативная помощь должна предоставляться на всех этапах ухода за онкобольными детьми для облегчения боли и др. страданий и обеспечения комфорта. У пациентов с ЗНО боль вызывает серьезные страдания. Боль может появляться в результате обструкции или компрессии органа или метастазов в кости, или может иметь нейропатический характер. Лечение боли следует проводить поэтапно, как это рекомендовано ВОЗ, в соответствии с принципами выбора соответствующего анальгетика, назначения соответствующей дозы, введения ЛП соответствующим путем и выбора соответствующего графика дозирования для предотвращения стойкой боли и купирования прорывной боли.
Кроме того, необходимо обязательно титровать дозу и одновременно стараться предотвратить, предвидеть и купировать побочные эффекты. Следует рассмотреть возможность применения адъювантных ЛП, а также принимать во внимание результаты последовательных исследований анальгетиков.
Целью оказания помощи умирающим пациентам является облегчение страданий пациента, поддержка его семьи и лиц, осуществляющих за ним уход; обеспечение мед. наблюдения в соответствии с пожеланиями пациента и его семьи; а также соблюдение и поддержка клинических, культурных и этических стандартов.
