Свинец — это металл, который существует в четырех изотопных формах. С клинических позиций — токсичное в-во; нет организмов, у которых выполнение жизненно важной функции зависит от свинца. Хим. низкая температура плавления и способность образовывать стабильные соединения сделали его полезным в производстве сотен продуктов; такая коммерческая привлекательность способствовала переработке миллиона тонн свинцовой руды, что привело к широкому распространению свинца в окружающей среде.
Уровень свинца в крови — «золотой стандарт» для определения воздействия на здоровье. Пороговый уровень, при котором свинец начинает вызывать биохимические, субклинические или клинические нарушения, еще предстоит определить. В 2012 г. CDC определил значение 5 мкг/дл как «эталонное значение, основанное на 97,5 процентиле населения США детей 1-5 лет», т.е. определение у 2,5% детей самого высокого уровня свинца в крови.
В отличие от порога токсичности, уровень свинца в крови в качестве меры распределения свинца среди амер. детей младшего возраста будет меняться в зависимости от эпидемиологии. Наблюдение CDC показало, что распространенность повышенных показателей уровня свинца крови заметно ↓. У 100 000 детей 1-5 лет в настоящее время уровень свинца в крови >5 мкг/дл. В США редко ALTE у детей с отравлениями свинцом (уровень свинца в крови >100 мкг/дл). Эталонное значение м.б. принято клиницистами и ОЗ как показатель порогового значения для принятия мер.
а) История общественного здравоохранения. В конце 1970-х гг. 100% детей дошкольного возраста в США имели значения выше текущего эталонного значения 5 мкг/дл. В течение следующих 25 лет постановления правительства привели к значительному ↓ трех основных факторов воздействия свинца: отказ от использования тетраэтилсвинца в качестве добавки к бензину; запрет на использование свинцового припоя для герметизации банок, содержащих продукты питания и напитки; применение федерального правила, ограничивающего допустимое количество свинца в краске, предназначенной для домашнего использования, до уровня <0,06% по весу (дополнительно ↓ Комиссией по безопасности потребительских товаров <0,009% в 2008 г.).
Факторы, указывающие на повышенный риск отравления свинцом, помимо дошкольного возраста, включают низкий социально-экономический статус; проживание в старых домах, построенных в основном до 1960 г.; проживание в городе и афроамериканская раса. Еще одна выявленная группа высокого риска — недавние эмигранты из менее богатых стран, в т.ч. приемные дети.
Прогресс наблюдается во всем мире. В Мексике введение неэтилированного бензина в 1990 г. → к ↓ уровня свинца в крови среди учащихся 1-го класса с 17 мкг/дл в 1990 г. до 6,2 мкг/дл в 1997 г. По состоянию на 2014 г. только шесть стран продолжают использовать этилированный бензин (Афганистан, Алжир, Ирак, Северная Корея, Мьянма и Йемен), и ожидается, что они постепенно откажутся от его использования.
На Мальте после того как были запрещены импорт красной свинцовой краски и использование обработанной свинцом древесины в качестве топлива в пекарнях, средние значения уровня свинца в крови среди беременных и новорожденных ↓ на 45%. После того как было задокументировано, что у детей, живущих по соседству с заводом по производству аккумуляторов в Никарагуа, средний уровень свинца в крови = 17,2 мкг/дл, тогда как у детей в контрольной группе средний уровень свинца в крови = 7,4 мкг/дл, завод был закрыт. Несмотря на эти достижения, по оценкам ВОЗ, ~25 млрд человек имеют уровень свинца в крови >5 мкг/дл; из числа детей 90% живут в развивающихся странах, где в некоторых регионах уровень свинца в крови м.б. в 10-20 раз выше, чем в развитых странах.
К сожалению, катастрофы, связанные со свинцом, продолжают происходить. В 2014 г. в городе Флинт, штат Мичиган, в качестве источника водоснабжения была выбрана река Флинт и использовалась водоочистная установка с плохим контролем коррозии, что → к ↑ уровня свинца в водопроводной воде во Флинте, как и уровня свинца в крови среди детей <5 лет.
Уровень свинца в крови ≥5 мкг/дл после переключения источника воды был значительно выше летом и осенью среди детей 1-2 лет. Позднее др. города стали оценивать содержание свинца в своей питьевой воде.
В 2010 г. CDC выявил многочисленные загрязненные свинцом деревни на севере Нигерии. Измельчение руды с целью извлечения золота вызвало широкое распространение свинцовой пыли. Сотни детей умерли из-за этой деятельности, и все оставшиеся дети в деревнях, первоначально оцененных в то время, были отравлены свинцом, причем 97% имели показатель уровня свинца в крови >45 мкг/дл.
б) Источники воздействия. Отравление свинцом м.б. в/утробным, поскольку свинец легко проникает через ГЭБ из материнской крови. Спектр токсичности аналогичен тому, который испытывают дети после рождения. Источник содержания свинца в материнской крови — перераспределение свинца из эндогенных запасов (т.е. костей материнского скелета) либо свинец, вновь попавший в организм в результате продолжающегося воздействия окружающей среды.
Несколько сотен продуктов содержат свинец, включая аккумуляторы, оболочки кабелей, косметику, минеральные добавки, изделия из пластмассы, игрушки (табл. 1) и традиционные ЛС (табл. 2). Преобладающие источники воздействия различаются между странами и внутри стран; основной источник воздействия в США — старая краска на свинцовой основе. Ок. 37 млн домов, построенных в основном до 1950 г., имеют участки, окрашенные краской на основе свинца (оценка 2011 г.). Со временем краска портится, мелит, отслаивается и превращается в пыль. Неправильная реставрация окрашенных поверхностей (напр., шлифовка) → к распространению свинцовой пыли по всему дому. Пыль покрывает все поверхности, включая детские руки. Все эти формы свинца м.б. проглочены.
Если для удаления краски используются высокие температуры, концентрация паров свинца в комнате достигает уровней, достаточных для отравления свинцом при его вдыхании. В последнее время растет понимание того, что водопроводная вода в домах и школах содержит значительное количество свинца. Это возникло в результате обнаружения в 2015 г. загрязненной воды во Флинте, штат Мичиган, происходящей из коррозионных труб, что → к ↑ уровня свинца в крови у детей, живущих во Флинте.
Это событие вызвало вопросы о безопасности Агентства по охране окружающей среды (ЕРА; англ. Environmental Protection Agency): стандарт для воды 15 частей свинца на млрд частей воды (мкг свинца на литр воды), которому компании по распределению воды должны соответствовать в 90% домов в своих зонах обслуживания. Этот стандарт основывался не на обеспечении безопасности для здоровья, а на том, что, по мнению компаний водоснабжения, было выполнимо с финансовой точки зрения. Он находится на рассмотрении ЕРА.
в) Метаболизм. Действия детей раннего возраста, не зависящие от приема пищи, когда они «тянут все в рот», — наиболее распространенный путь попадания свинца в организм. Свинец попадает в организм в виде компонента пыли, которую ребенок слизывает с поверхностей, проглоченных кусочков краски, при питье воды, загрязненной при ее протекании через свинцовые трубы или латунные приспособления, с загрязненными пищевыми продуктами или жидкостями. Попадающие на кожу неорганические соединения свинца, напр. содержащиеся в красящих в-вах, практически не проникают в организм. Органические соединения свинца, такие как тетраэтилсвинец, проникают через кожу.
Процент свинца, абсорбируемого из кишечника, зависит от нескольких факторов: размера частиц, pH, др. в-в в кишечнике и алиментарного статуса основных элементов. Крупные кусочки краски плохо перевариваются и выводятся из организма в неизмененном виде; эта хим. характеристика соединений свинца удачная, поскольку один кусочек содержит потенциально смертельную дозу свинца. Мелкая пыль растворяется легче, особенно в кислой среде. Свинец, проглоченный натощак, всасывается лучше, чем употребленный с пищей. Присутствие кальция и железа ↓ абсорбцию свинца за счет прямой конкуренции за участки связывания; дефицит железа (кальция) → к ↑ абсорбции, задержке свинца и его токсичности.
После абсорбции свинец распространяется по всему организму с током крови. Он циркулирует, будучи связанным с эритроцитами (97%), либо присутствует в них. Фракция плазмы слишком мала, чтобы ее можно было измерить обычными методами с использованием атомноабсорбционной спектроскопии или анодной вольтамперометрии; часть плазмы проникает в клетки и вызывает токсичность. Т.о., клинические лаборатории сообщают о значениях уровня свинца в крови, а не об уровне свинца, содержащегося в сыворотке или плазме. Растущая доступность и ↑ стоимости масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой, позволяющей измерять содержание свинца в количествах нг/дл, → к появлению в клинической практике инструментов для измерения содержания свинца в плазме.
Большая часть усвоенного свинца накапливается в костях, где он остается в течение многих лет. На клетки свинец оказывает множественное воздействие. Он связывается с ферментами, особенно с имеющимися сульфгидрильными группами, с изменением формы и ↓ функций. Напр., три из восьми ферментов, участвующих в обмене гема, чувствительны к действию свинца. Накопление избыточных количеств предшественников гема токсично. Фермент феррохелатаза позволяет протопорфирину хелатировать железо, образуя гем. Уровни протопорфирина в эритроцитах >35 мкг/дл (лабораторно-зависимые) аномальные и указывают на отравление свинцом, дефицит железа или недавнее воспалительное заболевание.
Т.о., измерение уровня протопорфина — полезный инструмент для мониторинга биохимической токсичности свинца. Уровни протопорфина ↑ через несколько недель после того, как уровень свинца в крови достигает 20 мкг/дл у восприимчивой части населения и у всех детей с уровнем свинца в крови >50 мкг/дл. Снижение уровней протопорфирина отстает от снижения уровня свинца в крови на несколько недель, поскольку зависит как от клеточного обновления, так и от прекращения дальнейшего перепроизводства предшественников эритроцитов костного мозга. Тест определяет как свободный протопорфирин, так и цинк-протопорфирин. Последний делается без поправки на Ht.
Второй механизм токсичности свинца заключается в его конкуренции с кальцием. Многие кальций-связывающие белки имеют более высокое сродство к свинцу, чем к кальцию. Свинец, связанный с этими белками, изменяет свою функцию, что → к нарушению в/клеточной и межклеточной передачи сигналов. Высвобождение нейротрансмиттера — кальций-зависимый процесс, на который свинец влияет отрицательно.
Вышеуказанные два механизма токсичности м.б. обратимыми, третий механизм препятствует нормальному развитию третичных белковых структур ГМ. У незрелых млекопитающих свинец влияет на нормальный процесс сокращения нейронов, это → к устранению множественных межклеточных связей в ГМ. Неспособность построить соответствующие третичные структуры ГМ в младенчестве и детстве → к развитию необратимой аномалии. Идея экстраполировать эти анат. данные на клинический коррелят СДВГ, наблюдаемого среди детей, отравленных свинцом, выглядит заманчивой.
г) Клинические эффекты. Уровень свинца в крови — наиболее изученный показатель содержания свинца у детей. Субклинические и клинические данные соотносятся с уровнем свинца в крови в популяциях, существует значительная индивидуальная вариабельность. Свинцовая энцефалопатия наблюдается у детей с уровнем свинца в крови >100 мкг/дл; известны случаи, когда один ребенок с уровнем свинца в крови 300 мкг/дл не имеет симптомов, тогда как др. ребенок с таким же уровнем находится в состоянии комы. Причиной восприимчивости м.б. полиморфизм генов, кодирующих связывающие свинец белки, напр. дегидратаза δ-аминолевулиновой кислоты, фермент обмена гема.
В ходе перекрестных эпидемиологических исследований продемонстрированы несколько субклинических эффектов свинца. Слух и рост у детей обратно пропорциональны значениям уровня свинца в крови; однако эффекты свинца не достигают такого уровня, который привел бы отдельного ребенка к обращению к ВОП. Повышение уровня свинца в крови в исследуемых группах населения требует больше звука (на всех частотах) для достижения порога слышимости. Дети с более высоким уровнем свинца в крови ниже ростом, чем дети с более низким уровнем (↑ уровня свинца в крови на 10 мкг = ↓ роста ребенка на 1 см). Хроническое воздействие свинца задерживает половое созревание.
В нескольких продольных исследованиях наблюдали за когортами детей с момента рождения в течение 20 лет и изучали взаимосвязь между уровнем свинца в крови и результатами когнитивных тестов с течением времени. Уровни свинца в крови, полученные одновременно с когнитивным тестированием или объединенные (взятые у субъектов с течением времени), обратно пропорциональны оценкам когнитивных тестов. По данным этих исследований, ни одно значение уровня свинца в крови >0 мкг/дл не кажется безопасным. В среднем для каждого ↑ уровня свинца в крови на 1 мкг/дл когнитивная оценка на 0,25-0,50 балла ниже, хотя зависимость не является линейной.
Значения уровня свинца в крови, измеряемые с раннего детства, — прогностический фактор: результаты когнитивных тестов, проведенных спустя годы, подтверждают постоянное воздействие свинца.
Эффект в/утробного воздействия свинца менее очевиден. Результаты оценки IQ по шкале Бейли, полученные при повторных исследованиях (каждые 6 мес в течение первых 2 лет жизни) в когорте детей раннего возраста, рожденных в семьях среднего класса, обратно пропорциональны значениям уровня свинца пуповинной крови, могут служить мерой внутриутробного воздействия. Др. когнитивные тесты, выполненные в когорте обследуемых >2 лет в течение последующих 10 лет, коррелировали с уровнями свинца в крови у исследуемых в 2 года, но не с уровнями свинца пуповинной крови, что указывает на то, что пренатальное воздействие свинца на функции ГМ вытеснено событиями раннего детства и более поздними воздействиями свинца на организм.
Более поздние исследования, проведенные в Мексике, в когортах детей, наблюдаемых в пренатальном периоде, подтверждают связь между в/утробным воздействием свинца и более поздними результатами измерения когнитивных способностей. В этих исследованиях полученные уровни свинца в плазме крови матери, особенно в течение I триместра, в большей степени взаимосвязаны с оценками когнитивных функций у потомства, чем со значениями уровня свинца в крови у матери.
Воздействие свинца негативно влияет на поведение. У детей младшего школьного возраста отмечается гиперактивность при отравлении свинцом в истории болезни или одновременно с ↑ уровня свинца в крови. Дети старшего возраста с высоким содержанием свинца в костях склонны к агрессивности и поведению, позволяющему прогнозировать в более старшем возрасте преступность среди несовершеннолетних. Отчет подтверждает концепцию долгосрочных последствий раннего воздействия свинца. В продольном исследовании участвовали матери детей из когорты во время беременности.
Значения уровня свинца в крови получены на ранних сроках беременности, при рождении, а затем многократно у детей в течение первых 6 лет. Исследователи сообщают, что относительная частота арестов, особенно за насильственные преступления, значительно возросла в связи с наличием высоких уровней свинца в крови в раннем возрасте. На каждые 5 мкг/дл ↑ уровня свинца в крови скорректированная частота арестов составила 1,40 для значений уровней свинца в крови в пренатальном периоде и 1,27 — в возрасте 6 лет. Эпидемиологические данные подтверждают выводы данного исследования.
Анализ общего годового потребления этилированного бензина (Геологическая служба США) и общего количества зарегистрированных насильственных преступных действий (Министерство юстиции США) показал, что количество этилированного бензина, используемое ежегодно, тесно связано с насильственным преступным поведением с задержкой в 23 года, т.е. за выявлением спустя два десятилетия взаимосвязи последовало снижение агрессивности. Аналогичная связь между уровнями содержания свинца в воздухе в городах и поздними насильственными преступлениями с задержкой в 22 года.
Интервенционное исследование, в котором дети с умеренным отравлением свинцом и начальным уровнем свинца в крови 20-55 мкг/дл обследовались в течение 6 мес, рассматривало вопрос о влиянии лечения на когнитивное развитие. Компоненты лечения включали информирование об источниках свинца и способах его снижения, рекомендации по питанию, многократные посещения дома и в клинике, а также хелатотерапию для подгруппы. Средние показатели уровня свинца в крови ↓, оценка когнитивных функций обратно пропорциональна изменению уровня свинца в крови.
При ↓ уровня свинца в крови на 1 мкг/дл когнитивные показатели на 0,25 балла выше. РКИ лечения 2-летних детей с исходными показателями уровня свинца в крови 20-44 мкг/дл, в которых в качестве хелатирующего агента применялся сукцимер, вводимый в течение 6 мес, не обнаружило разницы в средних когнитивных показателях в возрасте 4 лет. Как и в предыдущем исследовании, регрессионный анализ обнаружил обратную зависимость между оценками изменений, т.е. изменение уровня свинца в крови → изменение оценок когнитивных функций.
Остается неясным, обратимы ли поведенческие эффекты свинца. В краткосрочном исследовании 20 гиперактивных детей 7 лет с повышенным уровнем свинца в крови случайным образом распределены для получения хелатирующего агента (пеницилламин), метилфенидата* или плацебо.
P.S. * В РФ ЛП не зарегистрирован.
Учителя и родители отмечают улучшение в поведении в первых двух группах, но не в группе детей, получавших плацебо. Показатели уровня свинца в крови ↓ в хелатной группе. Дети, отравленные свинцом в возрасте 2 лет, включенные в РКИ хелатирующего агента сукцимера, не показали разницы в поведении в возрасте 4-7 лет. Средние значения уровня свинца в крови также не различались в двух группах детей в этих возрастах.
Эти исследования подтверждают идею о том, что раннее воздействие свинца → к долгосрочному ухудшению когнитивных функций и поведения; предполагают возможность того, что ↓ содержания свинца может привести к улучшению результатов когнитивных тестов.
д) Клинические симптомы:
1) Желудочно-кишечные симптомы отравления свинцом — потеря аппетита, боль в животе, рвота и запор — часто возникают и повторяются в течение нескольких недель. Дети с уровнем свинца в крови >20 мкг/дл в 2 раза чаще имеют жалобы со стороны ЖКТ, чем дети с более низким уровнем свинца в крови.
2) Симптомы со стороны ЦНС. Прогрессирование ОГМ и ↑ ВЧД → симптомы со стороны ЦНС. Головные боли, изменения в мышлении, сонливость, отек зрительного нерва, судороги и развитие комы, ведущей к летальному исходу, редко наблюдаются при уровнях <100 мкг/дл, сообщалось о развитии данных состояний у детей с уровнем свинца в крови = 70 мкг/дл. Последняя зарегистрированная смерть, вызванная токсичностью свинца, в США произошла в 2006 г. у ребенка с показателем уровня свинца в крови 180 мкг/дл. Не существует четкого порогового значения уровня свинца в крови для появления гиперактивности, ее чаще наблюдают у детей с уровнем >20 мкг/дл.
3) Для др. органов свинец также м.б. токсичным, но у детей симптомы не проявляются. При высоких уровнях (>100 мкг/дл) наблюдается дисфункция почечных канальцев. Свинец вызывает обратимый синдром Фанкони. При высоких значениях уровня свинца в крови продолжительность жизни эритроцитов сокращается, что → к развитию гемолитической анемии, в большинстве случаев анемии среди детей, отравленных свинцом, — результат воздействия др. факторов, т.к. дефицит железа и гемоглобинопатии. У пожилых пациентов развивается периферическая невропатия, приводящая к свисанию запястья и ступни, а также к АГ.
е) Диагностика:
1. Скрининг. У 99% детей отравление свинцом выявляется с помощью процедур скрининга, а не клиническим распознаванием симптомов, вызванных воздействием свинца. До 1997 г. всеобщий скрининг на содержание свинца в крови всех детей 12-24 мес — стандарт в США. Поскольку распространенность отравлений свинцом в стране ↓, рекомендации пересмотрены (анализ крови на свинец среди групп высокого риска). Высокий риск основан на оценке вероятности воздействия свинца. ОЗ несут ответственность за определение местной распространенности отравления свинцом, а также за процент жилья, построенного до 1950 г. (период пика использования этилированной краски).
При доступности данной информации для практикующих врачей м.б. выпущены информационные руководства по скринингу. Напр., в штате Нью-Йорк, где значительная часть жилья построена до 1950 г., МЗ требует, чтобы все дети проходили тестирование на отравление свинцом при заборе ОАК. При отсутствии соответствующих данных практикующий врач должен продолжить тестирование всех детей 12-24 мес. В районах, где распространенность отравлений свинцом и наличие старых жилищ являются низкими, целевое обследование проводится на основе оценки риска. Основу большинства опубликованных анкет составляют три вопроса (табл. 3); м.б. добавлены пункты, относящиеся к региону или человеку.
Если в районе проживания ребенка есть свинцовая промышленность, ребенок недавно эмигрировал из страны, в которой все еще разрешено использование этилированного бензина или у ребенка наблюдается извращение аппетита, задержка в развитии, целесообразно провести анализ крови на содержание свинца. Все дети, подходящие для участия в программе Medicaid, должны пройти проверку на содержание свинца в крови. Отбор образцов венозной крови предпочтительнее капиллярной, поскольку в первом случае < вероятность получения л/п и л/о результатов.
Пороговое значение для определения воздействия свинца и контрольный уровень, выявляемый в целях управления рисками, не совпадают. Затруднительна интерпретация лабораторных исследований при значениях уровня свинца в крови 0-5 мкг/дл. Некоторые лаборатории, сертифицированные CDC или др. программами тестирования, точно измеряют уровень содержания свинца в крови <2 мкг/дл, другие — <5 мкг/дл. Значение >5 мкг/дл при скрининге подтверждает воздействие и требует проведения второго этапа тестирования для ДД и определения соответствующего вмешательства. Время для повторной оценки зависит от начального значения (табл. 4).
Если диагностический (второй) тест подтверждает ↑ уровня свинца в крови, то требуется дальнейшее проведение тестирования по рекомендованному графику (табл. 5). Подтвержденный уровень свинца в крови ≥45 мкг/дл в образце венозной крови — показание для проведения хелатной терапии.
2. Другие инструменты для оценки. Определение уровня свинца в крови остается «золотым стандартом» для оценки отравления детей в силу своей доступности и корреляции с показателями здоровья населения. Существуют методы измерения содержания свинца в др. тканях и жидкостях организма. Экспериментально метод рентгеновской флуоресценции позволяет проводить прямую и неинвазивную оценку запасов свинца в костях. Метод рентгеновской флуоресценции использовался для оценки среди населения, которое длительное время подвергалось воздействию свинца на производстве по переработке батарей.
Исследование показало, что у детей школьного возраста в костях ↑ уровень содержания свинца при отсутствии в венозной крови, — открытие согласуется с пониманием медленного обмена свинца в костях, длительность которого измеряется годами, в отличие от обмена свинца в крови, измеряемого неделями: в организме детей содержится значительное количество свинца, которое не обнаруживается при обычном ОАК. При ↑ скорости резорбции костей, напр., длительной иммобилизации (более 1 нед или во время беременности), накопленный свинец высвобождается до токсичных уровней.
Т.о., дети, у которых в анамнезе были повышенные показатели уровня свинца в крови, потенциально подвергаются риску рецидива токсичности свинца спустя долгое время после прекращения его попадания внутрь; → передать этот свинец следующему поколению. Рентгеновская флуоресценция недоступна для клинического применения у детей.
Уровень содержания свинца можно измерить в моче. Самопроизвольная экскреция низкая, даже у детей с повышенным уровнем свинца в крови. Выведение свинца м.б. стимулировано лечением хелатирующими агентами. Данное св-во ЛП лежит в основе их использования в качестве компонента лечения отравлений свинцом и для разработки теста ДД детей с отравлением свинцом, реагирующих на хелатную терапию, — теста определения мобилизации свинца. В тесте проводится сбор мочи по времени после получения одной или двух доз хелатирующего агента и определяется содержание свинца. Этот тест не рекомендуется.
Содержание свинца в волосах, ногтях и слюне поддается измерению, но возникают проблемы с загрязнением и интерпретацией результатов. Необходимы дальнейшие исследования, прежде чем будут установлены показания для тестирования этих материалов. Др. тесты используются в качестве косвенной оценки воздействия и накопления свинца. На рентгенограммах длинных костей м.б. видны плотные полосы на метафизах, которые трудно отличить от линий, отражающих задержку роста; но если их появление вызвано свинцом, то указывают на его воздействие на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет.
У детей с острыми симптомами при отсутствии уровня свинца в крови обзорная урография определяет наличие рентгеноконтрастных пятен в кишечном тракте (недавнее попадание внутрь штукатурки, содержащей свинец или кусочков краски). Отсутствие данных рентгенологических исследований не исключает отравления свинцом.
Поскольку уровень содержания свинца в крови отражает недавнее попадание внутрь или перераспределение из др. тканей, но не обязательно коррелирует с нагрузкой на организм из-за накопления вредного количества свинца или с его токсичностью у отдельного ребенка, тесты на определение воздействия свинца м.б. полезны. После нескольких недель накопления свинца и при уровне свинца в крови >20 мкг/дл происходит ↑ протопорфиринов >35 мкг/дл. ↑ протопорфиринов, которое нельзя объяснить дефицитом железа или недавним воспалительным заболеванием, одновременно индикатор воздействия свинца и полезное средство оценки успеха лечения; уровень протопорфиринов ↓ спустя несколько недель после успешно проведенных вмешательств, которые ↓ попадание свинца в организм и ↑ его выведение.
Показатель протопорфиринов светочувствителен, образцы цельной крови следует накрывать алюминиевой фольгой (или аналогичным материалом) до проведения анализа.
ж) Лечение. Свинец из костей медленно высвобождается, и его трудно удалить даже с помощью хелатирующих агентов. Когнитивные/поведенческие эффекты свинца м.б. необратимыми, поэтому основные действия при лечении отравления свинцом заключаются в предотвращении возникновения таких эффектов и дальнейшего проглатывания свинца среди уже отравленных детей.
Основные меры по предотвращению отравления свинцом для всех детей и взрослых: выявление и устранение источников воздействия свинца из окружающей среды, изменение поведения с целью сокращения касания рта руками (исключая время приема пищи) и консультирование по вопросам питания для обеспечения достаточного потребления основных элементов кальция и железа. Для небольшого числа детей с более тяжелым отравлением свинцом доступно медикаментозное лечение, усиливающее выведение свинца.
Во время профилактических посещений проводится ограниченная оценка риска, которая включает вопросы, относящиеся к наиболее распространенным источникам воздействия свинца: о состоянии старой краски, вторичном профессиональном воздействии через взрослого, проживающего в доме, и/или близость к промышленному источнику загрязнения. Если такой источник обнаружен, для его устранения требуется помощь МЗ и жилищного строительства, просвещение родителей. Семья должна выехать из загрязненной свинцом квартиры до завершения ремонта.
Во время ремонта многократное протирание поверхностей и использование пылесосов с высокоэффективным накопителем частиц помогает ↓ воздействие свинцовой пыли. Необходим тщательный выбор подрядчика, имеющего сертификат на выполнение работ по ↓ выбросов свинца. Небрежная работа → к распространению свинцовой пыли и стружки по дому или по всему зданию, что → к дальнейшему ↑ показателей уровня свинца в крови у ребенка. После завершения работы следует собрать образцы пыли с полов, подоконников или источников воды, чтобы убедиться, что риск воздействия свинца минимизирован.
Единичные случаи отравления свинцом часто обнаруживаются в большой семье, включая др. маленьких детей, в семье с общим источником воздействия, т.к. отслаивающаяся краска производится на основе свинца. Простое присутствие свинца в окружающей среде не вызывает отравления. Чтобы ↓ риск проглатывания свинца, требуются усилия со стороны родителей по ↓ частоты касания рта руками у пострадавшего ребенка. При мытье рук свинец эффективно удаляется. В доме, где есть свинцовая пыль, после мытья рук она быстро повторно накапливается на руках ребенка, поэтому мытье рук лучше всего ограничить периодом непосредственно перед приемом пищи, при котором ребенок касается рта руками.
Поскольку существует конкуренция между свинцом и основными минералами, разумно поддерживать здоровую диету, в которой достаточно кальция и железа. Рекомендуемое ежедневное потребление этих металлов зависит от возраста. Для детей >1 года достаточным считается потребление кальция ~1 г в день, значение удобно запомнить [~ содержание кальция в литре молока (1200 мг на кварту) или обогащенном кальцием апельсиновом соке]. Всасывание кальция зависит от витамина D; молоко обогащено витамином D, но его нет в составе др. источников кальция. Мультивитамины, содержащие витамин D, м.б. назначены детям, которые не пьют достаточно молока или не получают достаточного воздействия солнечного света. Потребности в железе меняются с возрастом: 6 мг/сут для младенцев, 12 мг/сут для подростков.
Детям с биохимически определенным дефицитом железа подходят ЛП железа в суточной дозе 5-6 мг/кг, принимаемые в течение 3 мес. Всасывание железа ↑, когда железо попадает в организм с аскорбиновой кислотой (соки цитрусовых). Дополнительный прием кальция или железа сверх рекомендуемой суточной нормы детьми с достаточным содержанием минералов не показал терапевтического эффекта при лечении отравления свинцом.
Медикаментозное лечение спасает жизнь детей с энцефалопатией, вызванной воздействием свинца. У детей без энцефалопатии такое лечение предотвращает прогрессирование симптомов и дальнейшую токсичность. Рекомендации по проведению хелатирования основаны на показателях уровня свинца в крови.
Внимание! Лечить ребенка с показателем уровня свинца в венозной крови >45 мкг/дл.
В США доступны четыре ЛП: 2,3-димеркаптоянтарная кислота (сукцимер), ЭДТА натриевая соль кальция* (версенат), британский антилюизит* (димеркапрол) и пеницилламин.
P.S. * В РФ ЛП не зарегистрирован.
2,3-димеркаптоянтарную кислоту и пеницилламин принимают внутрь, ЭДТА натриевая соль кальция и британский антилюизит — в/в. При выборе ЛП руководствуются тяжестью отравления свинцом, эффективностью ЛП и простотой введения (табл. 6). Детей с показателями уровня свинца в крови 44-70 мкг/дл нужно лечить одним ЛП, предпочтительно 2,3:димеркаптоянтарной кислотой. Пациентам с уровнем свинца в крови >70 мкг/дл требуется лечение 2 ЛП: [ЭДТА натриевая соль кальция + 2,3-димеркаптоянтарная кислота или британский антилюизит] для пациентов без признаков энцефалопатии или [ЭДТА натриевая соль кальция + британский антилюизит] для пациентов с энцефалопатией. Существует ограниченное количество опубликованных данных о лечении [ЭДТА натриевая соль кальция + 2,3-димеркаптоянтарная кислота] детей с показателями уровня свинца в крови >100 мкг/дл.
Неофициальная информация, полученная в результате лечения сотен детей с тяжелым отравлением свинцом в северной Нигерии, указывает на то, что лечение одним ЛП (2,3-димеркаптоянтарной кислотой) спасает жизнь, хотя о степени остаточных повреждений среди выживших не сообщается.
Токсичность, вызванная приемом ЛП, незначительна и обратима. Включает в себя желудочно-кишечные расстройства, временное ↑ уровня трансаминаз, признаки активного воспаления МВП по данным микроскопии осадка мочи и нейтропению. Наименее распространены для ЭДТА натриевой соли кальция и 2,3-димеркаптоянтарной кислоты и более характерны для британского антилюизита и пеницилламина. Все ЛП эффективны в ↓ показателей уровня свинца в крови при соблюдении условий приема в достаточных дозах и в течение предписанного времени. Эти же ЛП ↑ всасывание свинца из кишечника, их назначают детям в среде, в которой свинец отсутствует. Некоторые специалисты рекомендуют введение слабительного ЛС непосредственно перед началом хелатирования или одновременно с ним для выведения свинца, который уже присутствует в кишечнике.
Ни один из этих ЛП полностью не выводит свинец из организма. В течение нескольких дней или недель после завершения курса терапии уровень свинца в крови ↑, даже при отсутствии попадания внутрь нового количества свинца. Считается, что источником этого скачка в показателе уровня свинца в крови является свинец, содержащийся в костях. При проведении последовательных исследований содержания свинца в костях показано, что хелатирование ЭДТА натриевой солью кальция → к ↓ уровня содержания свинца, остаточный свинец в костях по-прежнему обнаруживается даже после нескольких курсов лечения.
Внимание! Повторное хелатирование необходимо, если показатель уровня свинца в крови восстанавливается до уровня ≥45 мкг/дл. Детям с изначальным показателем уровня свинца в крови >70 мкг/дл потребуется проведение более одного курса. Рекомендуется соблюдение перерыва продолжительностью ≥3 дня между курсами для предотвращения побочного эффекта токсичности, возникающей при лечении, особенно в отношении почек.
Показания к хелатной терапии для детей с уровнем свинца в крови <45 мкг/дл менее ясны. Использование этих ЛП у детей с показателями уровня свинца крови 20-45 мкг/дл → к временному ↓ уровня свинца в крови, к отмене индуцированного свинцом ингибирования ферментов; у немногих из таких детей ↑ выведение свинца во время хелатирования, что вызывает вопрос достижения какой-либо долгосрочной выгоды. Исследование детей 2 лет с уровнем свинца в крови 20-44 мкг/дл, которые были определены для получения 2,3-димеркаптоянтарной кислоты либо плацебо, показало, что ↓ показателя уровня свинца в крови > в первые 6 мес после включения в группу, получавшую 2,3-димедкаптоянтарную кислоту, к году наблюдения уровни становились одинаковыми.
Средние результаты когнитивных тестов, полученные среди детей в возрасте 4 и 7 лет, статистически не различались между группами. Хелатирование с 2,3-димеркаптрянтарной кислотой (и ЭДТА натриевой солью кальция) не рекомендуется для всех детей с уровнем свинца в крови <45 мкг/дл. Требуется дальнейшая работа по определению подгрупп детей с уровнем свинца в крови <45 мкг/дл, которым помогает хелатирование. Напр., если дети выбраны для хелатирования после того, как будет продемонстрирована чувствительность к тестовой дозе хелатирующего агента с ↑ диурезом свинца → ЛП эффективен для постоянного выведения свинца из организма, — появятся ли более хорошие клинические/субклинические результаты?
Предстоит продемонстрировать, эффективны ли др. хелатирующие агенты, доступные в США или где-либо еще, в отношении существенного ↓ запасов свинца в организме (костной ткани) или устранения когнитивных нарушений, вызванных этими показателями уровня свинца в крови.
При успешном вмешательстве уровень свинца в крови ↓, причем наибольшее ↓ уровня свинца в крови происходит в первые 2 мес после начала терапии. Впоследствии скорость изменения уровня свинца в крови медленно ↓, так что к 6-12 мес после идентификации уровень свинца в крови у среднего ребенка с умеренным отравлением свинцом (уровень свинца в крови >20 мкг/дл) будет меньше на 50%. Детям с очень высоким уровнем свинца в крови требуются годы, чтобы достичь текущего референтного уровня CDC 5 мкг/дл, даже если все источники воздействия свинца были устранены, поведение было изменено, а питание было улучшено. Раннее обследование остается лучшим способом избежать лечения отравления свинцом.
