а) Эпидемиология. Опухоли коры надпочечников в детском возрасте встречаются редко, заболеваемость — 0,3-0,5:1 млн детского населения. Возникают во всех возрастных группах, более распространены у детей <6 лет и чуть чаще (в 1,6 раз) встречаются у девочек. В 2-10% случаев опухоли двусторонние. Примерно половина опухолей коры надпочечников в детском возрасте — карциномы. Мутации многих генов могут влиять на риск развития опухолей надпочечников (табл. 1).
Опухоли могут сочетаться с гемигипертрофией, возникая на протяжении первых нескольких лет жизни. Они также сочетаются с др. врожденными дефектами, особенно с аномалиями мочеполового тракта, ЦНС, гамартомными дефектами.
б) Карцинома коры надпочечников:
1. Этиология. Заболеваемость карциномой коры надпочечников увеличена при некоторых синдромах семейных ЗНО, которые возникают из-за нарушений в генах, кодирующих факторы транскрипции, участвующие в пролиферации, дифференциации, старении, апоптозе кл., геномной нестабильности. Они включают опухолевый белок 53 (ТР53), менин (ген MEN1 участвует в возникновении множественной эндокринной неоплазии 1-го типа), ген АРС, ответственный за развитие семейного аденоматозного полипоза толстой кишки, ген PRKAR1A, кодирующий регуляторную субъединицу циклический аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы.
Герминативные мутации в ТР53 (на хромосоме 17р13.1) наблюдаются у 50-80% детей с карциномой коры надпочечников. Они обнаружены у пациентов с изолированной карциномой надпочечников, у пациентов с отягощенным семейным анамнезом нетипичных ЗНО (опухоли хориоидного сплетения, саркомы, рак МЖ с ранним началом, рак ГМ, лейкозы); последнее состояние носит название синдрома Ли-Фромени. У жителей южной Бразилии обнаруживается увеличенная в 15 раз заболеваемость опухолями коры надпочечников детского возраста, связанными с мутацией R337H в ТР53.
Сверхпродукция инсулиноподобного фактора роста 2 (кодируемого IGF2 на хромосоме 11p15.5) встречается в 80% спорадических случаев опухолей коры надпочечников детского возраста, в случаях, связанных с синдромом Беквита-Видеманна, при котором происходит потеря нормального импринтинга генов в этой хромосомной области. У <1% пациентов с синдромом Беквита-Видеманна развивается карцинома коры надпочечников. При дальнейшем вовлечении инсулиноподобных факторов роста в патогенез при многих опухолях коры надпочечников детского возраста происходит сверхэкспрессия рецептора инсулиноподобных факторов роста — IGF1R.
Мутации в гене MENIN, расположенном на хромосоме 11q13, вызывают возникновение синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. У 10% пациентов с MEN1 обнаруживаются опухоли коры надпочечников, 14% из которых ЗНО.
Карциномы коры надпочечников возникают у пациентов с синдромом Линча — раковым наследственным синдромом (колоректальный рак, рак эндометрия), вызванным мутациями генов, участвующих в исправлении ошибок спаривания ДНК. Наконец, карциномы коры надпочечников эпизодически возникают у пациентов с семейным аденоматозным полипозом толстой кишки, нейрофиброматозом 1-го типа, синдромом Вернера, комплексом Карни.
Гиперпродукция стероидогенного фактора-1, кодируемого геном NR5A1, — фактора транскрипции, который необходим для развития надпочечников, — связана со снижением общей выживаемости, безрецидивной выживаемости у взрослых с карциномами коры надпочечников, но при опухолях коры надпочечников у детей она не имеет прогностического значения и наблюдается в большинстве случаев. Напротив, регуляция информационной РНК, кодирующей сверхэкспрессирующийся нефробластомный (NOV) белок (также обозначаемый как богатый цистеином белок 61/фактор роста соединительной ткани/NOV-ген-3), значительно снижается при опухолях коры надпочечников детского возраста.
NOV является селективным проапоптозным фактором кл. коры надпочечников человека, что предполагает, что аномальный апоптоз может играть роль в генезе опухолей коры надпочечников детского возраста.
2. Клинические проявления. Симптомы эндокринной дисфункции отмечаются у 80-90% детей с опухолями надпочечников. Опухоли, секретирующие кортизол, альдостерон, рассматриваются в главах 597, 599; секреция половых стероидов рассматривается в следующем разделе. Др. опухоли обнаруживаются вследствие появления симптомов, связанных с местным опухолевым ростом (боль в животе)/случайно обнаруживаются во время проведения визуализирующего исследования ОБП.
Опухоли м.б. обнаружены при УЗИ, КТ/МРТ. Перед операцией с помощью МРТ/КТ ОГК, ОБП, ОМТ следует определить наличие метастатического процесса. В связи с тем, что эти опухоли являются метаболически активными, ПЭТ/КТ с 18F-флюородеоксиглюкозой обладает очень высокой чувствительностью и специфичностью в ДД доброкачественных и ЗНО, но она не может помочь различить карциномы коры надпочечников, др. метаболически активные опухоли (метастазы, лимфома/феохромоцитома).
Была предложена радиохимическая визуализация этих опухолей при помощи эмиссионной томографии с 11С-метомидатом/однофотонной эмиссионной КТ с 123I-йодометомидатом, но в рутинной практике этот метод недоступен.
3. Признаки, указывающие на наличие патологии. ДД между доброкачественными и ЗНО по гистологическим критериям (структура, клеточная атипия, митотическая активность, атипичные фигуры митоза) невозможна; практически все опухоли коры надпочечников детского возраста м.б. отнесены к злокачественным на основании критериев, применяемых для классификации опухолей у взрослых. Размер является полезным прогностическим фактором, при этом опухоли с весом менее 200 г, 200-400 г и >400 г классифицируются как опухоли с низким, промежуточным и высоким риском (диаметр >10 см также предполагает категорию высокого риска).
Неполная резекция, местное прорастание опухоли/метастазы также ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Однако большинство опухолей, возникающих у детей <4 лет, подпадают под категорию благоприятного прогноза.
4. Дифференциальная диагностика (ДД). Для функционирующих опухолей ДД проводится по основным признакам и симптомам. ДД синдрома Кушинга рассматривается в главе 597. Для признаков вирилизации ДД включает вирилизирующие формы гиперплазии надпочечников (см. главу 596), воздействие синтетических андрогенов (местные ЛП тестостерона). ДД при неактивных аденомах коры надпочечников включает феохромоцитомы, карциномы коры надпочечников, метастазы первичной вненадпочечниковой карциномы (крайне редко встречаются у детей).
С целью обнаружения признаков автономной секреции кортизола, андрогенов, минералокортикоидов/катехоламинов необходимо проводить тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, оценку эндокринной функции. Нередко обнаруживается низкий уровень автономной секреции кортизола, который не вызывает клинически выраженных симптомов; это состояние иногда называют субклиническим синдромом Кушинга.
5. Лечение. Функционирующие опухоли коры надпочечников должны быть удалены хирургическим путем. Нет данных, на которых могли бы основываться рекомендации относительно нефункционирующих инциденталом детского возраста; у взрослых можно проводить тщательное наблюдение за такими опухолями при помощи визуализационных методов, повторных биохимических исследований в случае, если они <4 см в диаметре, но нет уверенности, что это применимо для маленьких детей. Адреналэктомия может быть проведена чрезбрюшинным/лапароскопическим доступом.
Некоторые новообразования коры надпочечников крайне злокачественны, обладают широкими пределами метастазирования, но после удаления менее злокачественных, инкапсулированных опухолей можно проводить лечение, сопровождающееся регрессией маскулинизирующих/кушингоидных признаков. В послеоперационном периоде необходим тщательный мониторинг биохимических показателей с частым определением уровней андрогенов надпочечников, визуализирующие исследования. Наличие рецидивирующих симптомов/отклонений в биохимических показателях должно побудить клинициста к тщательному поиску метастазов опухоли. Метастазы в первую очередь поражают печень, легкие, регионарные ЛУ.
Рецидивы метастазов по большей части возникают в течение 1 года после резекции опухоли. При возможности должна быть проведена повторная хирургическая резекция метастатических поражений, назначена адъювантная терапия. Лучевая терапия обычно не помогает. Противоопухолевые ЛП [цисплатин, этопозид, ифосфамид, карбоплатин, фторурацил («5-Фторурацил»)> кальция фолинат («Лейковорин»)] имеют ограниченное применение у детей, успешность такой терапии не установлена.
При рецидивирующем заболевании терапия с o,p'-DDD (митотаном), который является адренолитическим ЛП, может купировать симптомы, обусловленные повышенным уровнем кортизола/вирилизацией. Лечение высокими дозами митотана >6 мес ассоциировано с увеличением выживаемости. Др. ЛП, которые нарушают синтез стероидов надпочечниками, например кетоконазол, аминоглютетимид, метирапон, могут купировать симптомы, обусловленные избытком стероидов, но не увеличивают выживаемость.
Новообразование одного надпочечника может вызвать атрофию другого, т.к. избыточная продукция кортизола опухолью подавляет стимуляцию нормального надпочечника АКТГ. Следовательно, хирургическое удаление опухоли может сопровождаться развитием недостаточности надпочечников. Этой ситуации можно избежать при помощи введения 10-25 мг гидрокортизона Q6H начиная со дня операции с постепенным снижением дозы в послеоперационном периоде. Также необходимо введение достаточного количества воды, натрия хлорида, декстрозы («Глюкозы»).
в) Инциденталома надпочечников. Объемные образования надпочечников чаще выявляются у пациентов, в отношении которых проводятся визуализационные исследования ОБП по причинам, не связанным с надпочечниками. Опубликованные данные о частоте возникновения таких опухолей в детском возрасте отсутствуют. По-видимому, они встречаются нечасто, обнаруживаются при аутопсии у ~7% пациентов >70 лет, однако у пациентов <30 лет — в <1% случаев. Они обнаруживаются во время КТ ОБП у 1-4% взрослых.
Неожиданное обнаружение такого объемного образования ставит клинициста перед дилеммой с точки зрения этапов диагностики, которые необходимо провести, и лечебных мероприятий, которые следует рекомендовать. ДД инциденталомы надпочечников включает доброкачественные очаговые поражения (кисты, гематомы, миелолипомы). Такие очаговые поражения м.б. выявлены во время КТ/МРТ. Если характер очагового поражения не очевиден, требуется дополнительное обследование. Очаговые поражения, включенные в ДД и требующие дополнительного обследования: доброкачественные аденомы, феохромоцитомы, карцинома коры надпочечников, метастазы первичной вненадпочечниковой карциномы.
Доброкачественные, гормонально неактивные аденомы коры надпочечников составляют большинство инциденталом. С целью обнаружения признаков автономной секреции кортизола, андрогенов, минералокортикоидов/катехоламинов необходимо проводить тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, оценку эндокринной функции. Функционирующие опухоли требуют удаления. Если объемное образование является нефункционирующим и имеет размер >4-6 см, рекомендовано провести хирургическую резекцию этого образования.
При очаговых поражениях с размерами <3 см требуется клиническое наблюдение с периодической повторной визуализацией. Лечение должно быть индивидуализированным; несекретирующие инциденталомы надпочечников могут увеличиваться в размерах, при этом возникает их гиперфункция. Для описания объемного образования показано ядерное сканирование и, в некоторых случаях, ТИАБ.
г) Кальциноз надпочечников. Образование кальцинатов в надпочечниках может происходить в целом ряде ситуаций, некоторые из которых являются серьезными, а другие не имеют очевидных последствий. Кальциноз надпочечников часто обнаруживается как случайная находка во время рентгенографических исследований ОБП у младенцев, детей. Врач может выяснить наличие кислородной недостаточности/травмы при рождении в анамнезе.
Кровоизлияние в надпочечник во время/сразу после рождения, вероятно, является наиболее частым фактором, который ведет к последующей кальцификации (см. рис. ниже). Хотя у таких пациентов рекомендовано проводить оценку адренокортикального резерва, какое-либо функциональное нарушение обнаруживается редко.
Контрастно-усиленная компьютерная томограмма во фронтальной проекции, подтверждающая в/надпочечниковую локализацию округлого гиперденсного очага, что согласуется с крупным кальцинатом.
За образование кальцинатов м.б. ответственны нейробластомы, ганглионевромы, карциномы коры надпочечников, кисты надпочечников, особенно если произошло кровоизлияние в опухоль. Кальциноз при таких очаговых поражениях практически всегда односторонний.
В прошлом туберкулез был частой причиной как образования кальцинатов в надпочечниках, так и развития болезни Аддисона. Кальцинаты могут образовываться в надпочечниках у детей, перенесших синдром Уотерхауса-Фридериксена; симптомы у таких пациентов обычно отсутствуют. У младенцев с болезнью Вольмана, которая является редким нарушением липидного обмена, вызванным дефицитом лизосомальной кислой липазы, обнаруживается обширный двусторонний кальциноз надпочечников.
