Феохромоцитомы — катехоламин-секретирующие опухоли, возникающие из хромаффинных клеток. Наиболее типичное место возникновения (90%) — мозговое в-во надпочечников; но опухоли могут развиваться в любом месте вдоль брюшного симпатического ствола и чаще всего располагаются вблизи аорты на уровне отхождения нижней брыжеечной артерии или ее бифуркации.
Они также могут возникать в околонадпочечниковой области, мочевом пузыре или стенках матки, в грудной полости и в области шеи. 10% случаев — дети, у которых они наиболее часто появляются в возрасте 6-14 лет. Диаметр опухолей варьирует от 1 до 10 см; их чаще обнаруживают справа, чем слева. У более чем 20% детей с этими опухолями надпочечников процесс носит двусторонний характер; у 30-40% детей опухоли обнаруживаются и в области надпочечников, и за пределами надпочечников или только вне надпочечников.
а) Этиология. Феохромоцитомы могут быть ассоциированы с генетическими синдромами, такими как болезнь фон Хиппеля-Линдау, компонент синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2А и 2В, и, реже, в сочетании с нейрофиброматозом (тип 1) или туберозным склерозом. Классические признаки синдрома фон Хиппеля-Линдау (1:36 000 человек) включают гемангиобластомы сетчатки и ЦНС, светлоклеточные почечно-клеточные карциномы и феохромоцитомы, но у разных семей имеется различная склонность к развитию феохромоцитом; в некоторых семьях происходит образование феохромоцитомы как единственной опухоли.
У пациентов с этим синдромом были выявлены герминативные мутации в гене-супрессоре опухоли VHL, расположенном на хромосоме 3р25-26. В семьях с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2А и 2В были обнаружены мутации в протоонкогене RET, расположенном на хромосоме 10q11.2. Пациенты с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2-го типа находятся в группе риска развития медуллярного рака ЩЖ и опухолей ПЩЖ; у 50% возникает феохромоцитома, при этом самый высокий риск отмечается у пациентов, являющихся носителями мутаций в кодоне 634 гена RET. У пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа обнаруживаются мутации в гене NF1, расположенном на 17q11.2 хромосоме.
В семьях феохромоцитомы могут возникать наряду с параганглиомами, особенно в области головы и шеи. Члены таких семей — обычно носители мутаций в генах SDHB, SDHD и, реже, SDHC, кодирующих субъединицы митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы. Такие мутации приводят к накоплению внутри клеток сукцината — промежуточного звена цикла Кребса, который ингибирует α-кетоглутаратзависимые диоксигеназы, в результате чего возникают эпигенетические изменения, влияющие на экспрессию генов, которые участвуют в дифференцировке клеток. 50% опухолей с мутациями SDHB злокачественные.
Кроме сочетания с другими опухолями у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2-го типа, феохромоцитомы и параганглиомы могут возникать в сочетании со стромальными опухолями ЖКТ (гастроинтестинальные стромальные опухоли; данное сочетание носит название диады Карни-Стратакиса) и/или хондромами легких (триада Карни-Стратакиса) и опухолями коры надпочечников. Эти комбинации имеют гетерогенную генетическую этиологию, но всегда содержат мутации генов PRKAR1A.
б) Клинические проявления. Феохромоцитомы, выявленные при наблюдении за пациентами, которые являются известными носителями мутаций в генах-супрессорах опухоли, могут иметь бессимптомное течение. В ином случае у пациентов выявляется гипертензия, являющаяся результатом избыточной секреции метанефринов, адреналина и норадреналина. АГ в какой-то момент возникает у всех пациентов. Такой симптом, как пароксизмальная АГ, должен предполагать наличие феохромоцитомы, но, в отличие от взрослых, АГ у детей чаще носит устойчивый, а не пароксизмальный характер.
В случае пароксизмальной АГ сначала обычно отмечаются нечастые приступы, но затем они становятся более частыми и в конце концов уступают место состоянию постоянной АГ. Между приступами АГ у пациента может не быть никаких симптомов. Во время приступов пациент жалуется на головную боль, сердцебиения, боль в животе и головокружение; также возникают бледность, рвота и потоотделение. Могут возникать приступы судорог и другие проявления гипертонической энцефалопатии. В тяжелых случаях прекардиальные боли иррадиируют в руки; могут развиться отек легких и ↑ размеров сердца и печени.
Симптомы могут обостряться при ФН или при применении безрецептурных ЛП, содержащих стимуляторы, такие как псевдоэфедрин. Пациенты имеют хороший аппетит, но в связи с гиперметаболическим состоянием могут не набирать вес, возможно развитие тяжелой кахексии. Полиурия и полидипсия могут быть выраженными настолько, что можно предположить несахарный диабет. Отставание в росте может быть значительным. Уровень систолического АД может находиться в диапазоне 180-260 мм рт.ст., а диастолического — 120-210 мм рт.ст., также может отмечаться ↑ размеров сердца. При офтальмоскопии можно выявить отек соска зрительного нерва, кровоизлияния, выпот и сужение артерий.
в) Лабораторные признаки. В моче могут содержаться белок, немного цилиндров и иногда глюкоза. Макрогематурия предполагает наличие опухоли в стенке мочевого пузыря. Иногда наблюдается полицитемия. Диагноз устанавливается на основании определения повышения общего уровня метанефринов в крови и суточной моче.
Феохромоцитомы продуцируют норадреналин и адреналин. В норме норадреналин производится как в надпочечниках, так и в адренергических нервных окончаниях, в то время как адреналин — только в надпочечниках. В отличие от взрослых, у которых при феохромоцитоме повышены уровни и норадреналина, и адреналина, у детей с феохромоцитомой с мочой выводится преимущественно норадреналин. Общая экскреция метанефринов с мочой обычно >300 мкг/сут. Экскреция метанефринов с мочой (особенно норметанефрина) также повышена (см. рис. ниже). Суточная экскреция этих соединений с мочой у детей, не страдающих этим заболеванием, с возрастом ↑.
Хотя экскреция ванилилминдальной кислоты (3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота), которая является главным метаболитом адреналина и норадреналина, повышена, употребление содержащих ваниль продуктов и фруктов может стать причиной определения ложно повышенных уровней этого соединения, в связи с чем это исследование больше не проводится в рутинной практике. В плазме крови также может определяться повышение уровней свободных катехоламинов и метанефринов.
У детей наилучшей чувствительностью и специфичностью обладает измерение уровня норметанефрина с использованием гендерно-специфичных референсных диапазонов для детского возраста, при этом измерение уровня норадреналина в плазме крови находится на втором месте. У детей достоверного ↑ уровней метанефрина и адреналина в плазме крови не отмечается.
Кроме того, пациенту необходимо сообщить о необходимости воздерживаться от напитков с кофеином и избегать приема парацетамола, которые могут влиять на результаты исследований норметанефрина в плазме крови. При возможности образец крови необходимо брать с применением в/в-катетера, чтобы избежать стресса, связанного с венопункцией.
Большинство опухолей области надпочечников с легкостью обнаруживаются при помощи КТ или МРТ (рис. 1), но вненадпочечниковые опухоли бывает трудно выявить. 123I-метайодобензилгуанидин захватывается хромаффинной тканью в любой области тела и используется для определения расположения небольших опухолей. ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ с метайодобензилгуанидином, дигидроксифенилаланином, сукцинатом или фтордезоксиглюкозой обладают высокой чувствительностью и являются наиболее предпочтительными методами визуализации (рис. 2) при опухолях, расположение которых трудно определить.
Рисунок 1. Двусторонняя феохромоцитома у 11-летнего мальчика с болезнью фон Хиппеля-Линдау и артериальной гипертензией. Т2-взвешенная аксиальная магнитно-резонансная томограмма в режиме жироподавления показывает двусторонние объемные образования надпочечников (стрелки), более крупные слева. Объемные образования повышенной интенсивности с небольшим кистозным изменением в правой медиальной области.
Рисунок 2. Параганглиома у 30-летней женщины с жалобами на рефрактерную гипертензию: А — на аксиальной Т2-взвешенной магнитно-резонансной томографии показано гомогенное Т2-гиперинтенсивное объемное образование в левой периаортальной области прямо над уровнем бифуркации аорты (орган Цукеркандля), иллюстрирующее Т2-светящийся внешний вид «электрической лампочки» феохромоцитомы или параганглиомы; В — на аксиальной Т1 -взвешенной магнитно-резонансной томографии с контрастированием показано гетерогенное усиление в пределах объемного образования; С — на аксиальном снимке ОФЭКТ/КТ с 123I-метайодбензилгуанидином показан диффузный захват в пределах опухоли, согласующийся с параганглиомой.
Катетеризация вен с забором крови на разных уровнях для исследования катехоламинов в настоящее время крайне редко необходима для определения расположения опухоли.
г) Дифференциальная диагностика (ДД). У детей следует рассматривать различные причины возникновения АГ, напр. болезни почек или почечных сосудов; коарктацию аорты; гипертиреоз; синдром Кушинга; дефициты 11β-гидроксилазы, 17α-гидроксилазы или 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы (изофермент 2-го типа); первичный альдостеронизм; опухоли коры надпочечников; и, редко, эссенциальную АГ. Возникновение немой почки может быть результатом сдавления мочеточника или почечной артерии феохромоцитомой. Пароксизмальная гипертензия может сочетаться с полиурией или семейной вегетативной дистонией.
Нарушения со стороны ГМ, несахарный диабет, СД и гипертиреоз также необходимо учитывать при ДД. АГ у пациентов с нейрофиброматозом может быть вызвана поражением сосудов почек или сопутствующей феохромоцитомой.
Нейробластома, ганглионейробластома и ганглионеврома часто продуцируют катехоламины, но уровни большинства катехоламинов в моче выше у пациентов с феохромоцитомой, хотя уровни дофамина и гомованильной кислоты обычно выше у пациентов с нейробластомой. Секретирующие нейрогенные опухоли часто вызывают АГ, повышенное потоотделение, приливы, бледность, высыпания, полиурию и полидипсию. Хроническая диарея может быть ассоциирована с этими опухолями, особенно с ганглионевромой, и временами может быть настолько упорной, что наводит на мысль о наличии целиакии.
д) Лечение. Эти опухоли необходимо удалять хирургическим путем, но требуется тщательное предоперационное, интраоперационное и послеоперационное ведение. Обработка и иссечение этих опухолей приводят к заметному ↑ секреции катехоламинов, которые ↑ АД и ЧСС. Поэтому в предоперационном периоде требуется блокада α- и β-адренергических рецепторов. В связи с тем, что такие опухоли у детей часто бывают множественными, для обнаружения всех из них наилучшим образом подходит тщательное трансабдоминальное исследование всех типичных областей.
Правильный выбор анестезии и ↑ ОЦК путем введения соответствующих р-ров до и во время операции имеют решающее значение для предотвращения резкого ↓ АД во время операции или в течение 48 ч после операции. Наблюдение должно продолжаться и в послеоперационном периоде.
Хотя эти опухоли часто выглядят злокачественными при гистологическом исследовании, единственными точными показателями злокачественности являются метастазирование или местная инвазивность, что исключает полную резекцию, или и то и другое. 10% всех феохромоцитом надпочечников злокачественные. Такие опухоли у детей встречаются редко; в детском возрасте злокачественные феохромоцитомы чаще имеют вненадпочечниковую локализацию и часто ассоциированы с мутациями в гене SDHB, кодирующем субъединицу сукцинатдегидрогеназы.
Показано длительное наблюдение, т.к. функционирующие опухоли другой локализации могут проявиться спустя много лет после первичной операции. Обследование родственников пациентов, страдающих этим заболеванием, может выявить лиц со скрытыми опухолями, наличие которых могло быть не заподозрено в связи с отсутствием симптомов.
