Несахарный диабет клинически проявляется полиурией и полидипсией, его причиной м.б. дефицит вазопрессина (центральный несахарный диабет) или нечувствительность к вазопрессину на уровне почек (нефрогенный). Оба типа несахарного диабета развиваются либо в результате генетических дефектов, которые приводят к врожденным формам или манифестации заболевания в неонатальном периоде, либо вторично вследствие различных причин (табл. 1).
а) Физиология водного обмена. Поддержание объема и тоничности внеклеточной жидкости в узком диапазоне имеет решающее значение для нормальной структуры и функционирования клеток. Тоничность внеклеточной жидкости почти полностью зависит от потребления и выделения воды, тогда как ее объем — от потребления и выделения натрия. Регуляция осмоляльности плазмы и в/сосудистого объема осуществляется за счет сложной интеграции эндокринной, паракринной и нервной систем, а также зависит от особенностей поведения (рис. ниже).
Регуляция секреции вазопрессина и осмоляльности плазмы. Осмо-, волюмо- и барорецепторы соответственно реагируют на гиперосмоляльность, гиповолемию и гипотензию стимуляцией секреции вазопрессина и возникновением жажды. Вазопрессин через почки способствует усилению реабсорбции воды (антидиурез), а жажда приводит к повышению потребления воды. В результате снижается гиперосмоляльность, нормализуется давление и корригируется гиповолемия. Дополнительные стимулы секреции вазопрессина: тошнота, гипогликемия и боль
Основной регулятор осмоляльности — вазопрессин, секретируемый задней долей гипофиза; его высвобождение возрастает при повышении осмоляльности плазмы. Объемный гомеостаз (объем жидкостей) в основном регулируется РААС с участием вазопрессина и натрийуретических пептидов.
Вазопрессин состоит из девяти аминокислотных остатков и обладает антидиуретической и вазопрессорной активностью. Он секретируется в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и по нервным волокнам (аксонам) поступает в заднюю долю гипофиза, где находится до высвобождения в системный кровоток. Период полураспада вазопрессина в сосудистом русле — 5 мин.
Помимо ответа на осмотические стимулы, вазопрессин также образуется в ответ на значительное снижение в/сосудистого объема и давления (>8%): эти изменения передаются через афферентные пути барорецепторов, идущих от дуги аорты (каротидного синуса), а также через пути волюморецепторов, расположенных в предсердиях и легочных венах. Осмотические и гемодинамические стимулы взаимодействуют синергически.
Кортикальные и гипоталамические нейроны регулируют чувство жажды и высвобождение вазопрессина. Порог жажды на ~10 мОсм/кг выше (т. е. 293 мОсм/кг) осмотического порога секреции вазопрессина: в условиях гиперосмоляльности вазопрессин высвобождается до того, как возникает жажда, что приводит к задержке воды в организме. В дальнейшем ожидание приема воды кортикальными и вазопрессин-секретирующими нейронами снижает выработку вазопрессина непосредственно перед приемом воды (предположительно для предотвращения последующей гипонатриемии).
Хеморецепторы ротоглотки также подавляют высвобождение вазопрессина после приема жидкости. Кроме того, жажда уменьшается до того, как выпитая жидкость снижает осмоляльность крови (предположительно для предотвращения чрезмерного употребления жидкости и последующей гипонатриемии).
Основное влияние вазопрессина на почки реализуется через V2-рецепторы, расположенные главным образом в собирательных трубочках, толстой восходящей части колена петли Генле и перигломерулярных клетках. Ген V2-рецептора у человека расположен на длинном плече Х-хромосомы (Xq28), в локусе, ассоциированном с врожденным Х-сцепленным вазопрессин-резистентным несахарным диабетом. Активация V2-рецепторов повышает в/ клеточную концентрацию циклического АМФ, что приводит к встраиванию водных каналов аквапорина-2 в апикальную (люминальную) мембрану: это позволяет воде перемещаться по ее осмотическому градиенту в гипертонический внутренний мозговой интерстиций из просвета канальцев и выводить концентрированную мочу.
Аквапорин-3 и аквапорин-4 экспрессируются на базолатеральной мембране клеток собирательного протока, а аквапорин-1 — в проксимальных канальцах (эти каналы также могут способствовать концентрации мочи).
Предсердный натрийуретический пептид, впервые выделенный из мышцы предсердия, оказывает ряд важнейших эффектов на солевой и водный баланс, включая стимуляцию натрийуреза, ингибирование реабсорбции натрия и секреции вазопрессина. Предсердный натрийуретический пептид синтезируется в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, регулируя, по всей видимости, расслабление гладкой мускулатуры артерий. Он также экспрессируется в ГМ вместе с другими членами семейства натрийуретических пептидов, физиологическая роль которых пока не определена.
б) Ведение пациента с полиурией, полидипсией и гипернатриемией. У детей бывает трудно установить причину патологической полиурии или полидипсии (более 2 л/м2/сут). Возможные проявления у младенцев — раздражительность, плохая прибавка в весе и перемежающаяся лихорадка. При подозрении на несахарный диабет необходим тщательный сбор анамнеза, в т. ч. количество выпитой и выделенной ребенком за сутки жидкости, характер мочеиспускания (никтурия, первичный или вторичный энурез). Во время физикального обследования следует обратить внимание на степень обезвоживания, нарушения зрения и/или функции ЦНС, признаки дефицита других гормонов гипофиза.
При патологической полиурии и/или полидипсии показаны следующие исследования: кровь — осмоляльность плазмы; натрий, калий, АМК, креатинин, глюкоза, кальций; моча — осмоляльность, удельный вес, глюкоза. Достоверный ДК несахарного диабета: осмоляльность сыворотки крови >300 мОсм/кг, мочи <300 мОсм/кг. Несахарный диабет маловероятен при осмоляльности крови <270 мОсм/кг или мочи >600 мОсм/кг. При полиурии, полидипсии и осмоляльности плазмы <300 мОсм/кг (но >270 мОсм/кг) необходимо провести пробу с сухоедением для подтверждения диагноза несахарного диабета и ДД центрального и нефрогенного генеза.
После нейрохирургического вмешательства несахарный диабет центрального генеза вероятен, если гиперосмоляльность плазмы (>300 мОсм/кг) сочетается с уровнем осмоляльности мочи ниже осмоляльности плазмы. Важно отличать полиурию в результате центрального несахарного диабета, возникшего после оперативного вмешательства, и послеоперационную полиурию вследствие интраоперационной инфузии: в обоих случаях может выделяться большой объем разведенной мочи (>200 мл/м2/ч), однако у пациентов с несахарным диабетом осмоляльность плазмы выше, чем у пациентов с полиурией после операции вследствие интраоперационного в/в-введения жидкостей.
в) Причины гипернатриемии. Гипернатриемия рассмотрена подробно в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
1. Центральный несахарный диабет. Возможные причины — мутации гена вазопрессина; травмы (случайные, хирургические), приводящие к повреждению вазопрессин-секретирующих нейронов; ВПР гипоталамуса или гипофиза, опухоли; инфильтративные, аутоиммунные или инфекционные заболевания, поражающие вазопрессин-секретирующие нейроны и нервные тракты; ускорение метаболизма вазопрессина. Примерно у 10% детей центральный несахарный диабет имеет идиопатический характер, но может наблюдаться недостаточность других тропных гормонов. Со временем у 35% пациентов с идиопатическим несахарным диабетом центрального генеза развивается дефицит других гормонов или становится ясной основная причина заболевания.
Центральный несахарный диабет с АуД-типом наследования обычно возникает в первые 5 лет жизни и обусловлен мутацией в генах вазопрессина и аргинин-вазопрессина. Ряд мутаций приводит к нарушению процессинга РНК в подгруппе вазопрессин-секретирующих нейронов с последующим «стрессом» (перегрузкой) эндоплазматического ретикулума и гибелью клеток. При синдроме Вольфрама (несахарный диабет, СД, атрофия дисков зрительных нервов, глухота) развивается недостаточность вазопрессина. В основе этого заболевания лежат мутации в двух генах, кодирующих синтез белка в эндоплазматическом ретикулуме.
ВПР ГМ, напр. гипоплазия зрительного нерва с агенезией мозолистого тела, синдром Ниикава-Куроки (задержка умственного развития и роста, скелетные деформации, нарушения зрения и/или слуха, длинное нижнее веко, вкусовые аномалии, пороки сердца), голопрозэнцефалия, семейная гипоплазия гипофиза с отсутствием воронки, могут сопровождаться центральным несахарным диабетом и утратой способности воспринимать чувство жажды (адипсия). У детей несахарный диабет может развиваться при синдроме пустого турецкого седла (вероятно, в результате нераспознанного инфаркта гипофиза).
Частые причины центрального несахарного диабета — травмы основания черепа и нейрохирургические вмешательства в гипоталамо-гипофизарной области. После хирургических вмешательств наблюдается трехфазный ответ: начальная фаза — транзиторный несахарный диабет (12-48 ч); вторая фаза — синдром неадекватной секреции АДГ (до 10 сут); третья — стойкий несахарный диабет. Начальная фаза м.б. следствием местного отека, препятствующего нормальной секреции вазопрессина; вторая фаза обусловлена нерегулируемым высвобождением вазопрессина из погибающих нейронов; стойкая клиника несахарного диабета развивается при разрушении >90% нейронов.
Учитывая анатомическое распределение вазопрессин-секретирующих нейронов на большой площади гипоталамуса, провоцирующие несахарный диабет новообразования должны быть либо значительных размеров с инфильтративным ростом, либо расположены возле основания гипоталамуса, где сходятся аксоны вазопрессин-секретирующих нейронов перед их вхождением в заднюю долю гипофиза. Обычно в этой области возникают герминомы и пинеаломы — одни из наиболее распространенных первичных опухолей ГМ, приводящих к развитию несахарного диабета. Герминомы могут иметь очень маленькие размеры и не определяться при МРТ в течение нескольких лет от начала полиурии.
Помимо серий снимков МРТ детям с идиопатическим несахарным диабетом необходимо количественное определение α-фетопротеина и β-ХГЧ (их часто секретируют герминомы). Краниофарингиомы больших размеров и глиомы зрительных путей также м.б. причиной центрального несахарного диабета, хотя чаще он возникает как послеоперационное осложнение лечения этих опухолей. Злокачественные заболевания крови (напр., острый миелоцитарный лейкоз) могут приводить к развитию несахарного диабета при инфильтрации воронки гипофиза и турецкого седла.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса и лимфоцитарный гипофизит часто провоцируют развитие несахарного диабета; гипофизит — причина 50% случаев «идиопатического» центрального несахарного диабета. Инфекционные процессы в области основания ГМ, в т.ч. менингиты (менингококковый, криптококковый, листериозный, токсоплазмозный), врожденная ЦМВ-инфекция и неспецифические воспалительные заболевания, могут вызывать развитие центрального несахарного диабета (НД), часто транзиторного. К ЛС, которые ингибируют высвобождение вазопрессина, относят этанол, фенитоин, антагонисты опиатов, галотан и αа-адреномиметики.
2. Нефрогенный несахарный диабет. Может быть врожденным и приобретенным: врожденные формы встречаются реже, но протекают тяжелее. При врожденном типе полиурия и полидипсия обычно проявляются в первые несколько недель жизни, но могут дебютировать только после отлучения от груди или при удлинении времени ночного сна. У многих детей первые симптомы — лихорадка, рвота и обезвоживание. Задержка роста и развития часто развивается вторично вследствие недостаточной калорийности питания по причине потребления большого количества воды. Длительное употребление и выделение большого объема воды может привести к необструктивному гидронефрозу, гидроуретеру и мегацистису (увеличению мочевого пузыря).
Врожденный Х-сцепленный нефрогенный несахарный диабет обусловлен мутацией в гене V2-рецептора вазопрессина (аргинин-вазопрессина). Врожденный АуР тип обусловлен мутацией в гене аквапорина 2, а АуД форма — мутацией в гене аквапорина 2, приводящей к нарушению процессинга РНК.
Приобретенный нефрогенный несахарный диабет м.б. следствием гиперкальциемии или гипокалиемии, применения лития, демеклоциклина, фоскарнета натрия, клозапина, амфотерицина В, метициллина и рифампицина. Нарушение концентрационной способности возможно при обструкции мочеточников, ХБП, поликистозе почек, медуллярной кистозной болезни, синдроме Шёгрена и СКА. К снижению осмоляльности интерстициальной ткани мозгового вещества почки и последующему нефрогенному несахарному диабету могут привести сниженное потребление белка и/или натрия и/или чрезмерное потребление воды (как при первичной полидипсии).
г) Лечение центрального несахарного диабета:
1. Питьевой режим. При сохранном механизме регуляции жажды и свободном доступе к жидкости у пациента с несахарным диабетом можно поддерживать уровень осмоляльности плазмы и натрия на верхней границе нормы, хотя и ценой больших усилий. У новорожденных и детей первого полугодия жизни часто лучшее лечение — соблюдение питьевого режима с учетом их потребности в ее больших объемах (~3 л/м2/сут). Использование аналогов вазопрессина у детей с высоким потреблением жидкости затруднено вследствие риска развития жизнеугрожающей гипонатриемии.
Несмотря на отсутствие одобрения FDA, п/к-введение растворов для парентерального введения и пероральные лиофилизированные формы аналогов вазопрессина пролонгированного действия (десмопрессин) успешно применяли для лечения младенцев с центральным несахарным диабетом без последующего развития тяжелой гипонатриемии. Пациентам с любым типом несахарного диабета следует ограничить чрезмерное потребление соли для уменьшения диуреза при снижении эффективности вазопрессина.
2. Аналоги вазопрессина. При лечении центрального несахарного диабета у детей старшего возраста лучше использовать десмопрессин: доступны интраназальные (начало действия через 5-10 мин) и таблетированные (начало действия через 15-30 мин) формы. Десмопрессин для интраназального применения (10 мкг/0,1 мл) можно вводить с помощью пипетки (это позволяет титровать дозу) или назального спрея (10 мкг/доза). Использование пероральных таблетированных форм требует как минимум десятикратного увеличения дозы по сравнению с препаратами для интраназального применения.
Безопасные и эффективные дозы у детей — 25-300 мкг внутрь Q8-12H (подходящие дозы и способ введения определяют эмпирически на основании желаемой продолжительности антидиуреза и предпочтений пациента).
Применение пероральных форм десмопрессина для лечения энуреза у детей старшего возраста следует рассматривать как временную меру, поскольку эта терапия не влияет на патогенетическую причину заболевания; кроме того, есть риск развития гипонатриемии в случае увеличения почечного клиренса вследствие потребления большого количества воды. Для предотвращения водной интоксикации пациенты должны иметь как минимум 1 ч на мочеиспускание между приемом препарата каждый день, причем им рекомендуется пить только в ответ на появление чувства жажды. Использование назального спрея при энурезе у детей не разрешено вследствие риска гипонатриемии.
3. Водный раствор вазопрессина. При остро развившемся после нейрохирургического вмешательства центральном несахарном диабете наиболее рационально непрерывное введение водного раствора синтетического аналога вазопрессина (питрессин). В большинстве случаев во время антидиуреза общее потребление жидкости должно быть ограничено до 1 л/м2/сут. Обычно вазопрессин вводят в/в в дозе 1,5 мЕд/кг/ч, что приводит к поддержанию концентрации вазопрессина в крови-10 пг/мл. Иногда после хирургических вмешательств на гипоталамусе (за исключением транссфеноидальной хирургии) для лечения острого несахарного диабета могут потребоваться более высокие начальные концентрации вазопрессина, что связано с высвобождением веществ, ингибирующих его действие.
Следует избегать концентрации вазопрессина плазмы >1000 пг/мл, т.к. это может привести к некрозу кожи, рабдомиолизу, нарушениям сердечного ритма и АГ. Пациентам после нейрохирургических вмешательств, получавшим инфузию вазопрессина, следует как можно быстрее заменить в/в-введение жидкости на пероральный прием, т.к. при сохранном механизме возникновения жажды это поможет регулировать осмоляльность.
д) Лечение нефрогенного несахарного диабета. Лечение приобретенного нефрогенного несахарного диабета направлено по возможности на устранение исходной причины: напр., отмена провоцирующих ЛС; коррекция гиперкальциемии, гипокалиемии; устранение обструкции мочеточников. Врожденный тип часто трудно поддается лечению. Основные цели — обеспечение потребления адекватного количества калорий для роста и предотвращение тяжелого обезвоживания.
Пища с высоким соотношением калорийности к осмотической нагрузке (Na<1 ммоль/кг/сут) максимально сохраняет рост и минимизирует объем мочи, необходимый для выведения растворенных веществ. Однако даже при рано начатой терапии часто наблюдают задержку роста и нарушение умственного развития.
Фармакологический подход включает использование тиазидных диуретиков и направлен на снижение общего диуреза. Тиазиды, по-видимому, приводят к небольшому сокращению объема жидкости, увеличивая выведение натрия и воды и вызывая снижение СКФ с последующей реабсорбцией натрия и воды в проксимальных канальцах.
Для дальнейшего снижения диуреза могут быть использованы индометацин и амилорид в сочетании с тиазидами. Для лечения некоторых пациентов применяли комбинированную терапию индометацином и высокими дозами десмопрессина: такое лечение м. б. оправдано у пациентов с генетическими дефектами V2-рецептора, сопровождающимися сниженной аффинностью связывания вазопрессина с его рецептором.
