P.S. Мероприятия, изложенные в данной статье на сайте, в РФ регулируются требованиями ФЗ-323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011, ФЗ-52 от 30.03.1999 (ред. от 13.07.2020) «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения», ФЗ-492 от 30.12.2020 «О биологической безопасности в Российской Федерации», Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней», приказом МЗ РФ от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (с изменениями на 03.02.2021) и др. нормативными актами.
Иммунизация — одна из наиболее эффективных мер профилактики заболеваний. Благодаря эффективным и безопасным вакцинам оспа была ликвидирована, полиомиелит близок к ликвидации во всем мире, а корь и краснуха больше не эндемичные в США. Однако заболевания, которые можно предотвратить с помощью вакцин, включая корь, эпидемический паротит, коклюш, продолжают регистрироваться в США.
Заболеваемость детскими инфекциями, которые можно предотвратить с помощью вакцин, снизилась на >99% по сравнению с годовой заболеваемостью в XX в. до разработки соответствующих вакцин (табл. 1), при этом большинство новых вакцин не достигли такого же процентного снижения (табл. 1). Анализ эффективности профилактических мероприятий, рекомендованных для широкого использования целевой группой по профилактическим услугам США (USPSTF; англ. United States Preventive Services Taskforce), показал, что иммунизация детей получила высшую оценку на основе клинически предотвратимого бремени болезней и экономической эффективности.
Иммунизация — процесс формирования иммунитета против определенного заболевания. Он м.б. пассивным/активным. Пассивный иммунитет возникает при введении ЛП, содержащего АТл. Активный — формируется при введении вакцины/анатоксина для стимуляции иммунной системы, выработки длительного гуморального и/или кл. иммунного ответа.
По состоянию на 2019 г. младенцам, детям, подросткам в США рекомендуется проводить плановую иммунизацию против 16 патогенов: Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertusis, Haemophilus influenza типа b (Hib), пневмококка, менингококка, вирусов: полиомиелита, гепатита А, гепатита В, кори, эпидемического паротита, краснухи, ротавируса, ветряной оспы, гриппа, ВПЧ.
а) Пассивный иммунитет. Вместо выработки АТл собственной иммунной системой, пассивный иммунитет достигается путем введения уже готовых АТл. Защита появляется быстро и длится от нескольких недель до нескольких месяцев.
Пассивный иммунитет м.б. сформирован и естественным путем посредством трансплацентарного переноса материнских АТл (IgG) во время беременности. Этот перенос может обеспечить защиту младенца в первые несколько месяцев жизни. Др. АТл (IgA) передаются ребенку во время грудного вскармливания. Защита от некоторых заболеваний может сохраняться в течение 1 года после рождения в зависимости от количества переданных АТл и времени, пока уровни не упадут ниже тех, которые считаются защитными.
Основные показания для пассивной иммунизации — иммунодефицитные состояния у детей с дефектами В-лимфоцитов, у которых возникают трудности с выработкой АТл (например, гипогаммаглобулинемия, вторичные иммунодефициты), вследствие чего они больше подвержены риску заражения инфекционными заболеваниями, когда у ребенка недостаточно времени для развития активного иммунного ответа на вакцину (например, новорожденный, инфицированный материнским гепатитом В), и у которых есть инфекционные заболевания, требующие введения АТл в рамках специфической терапии (табл. 2).
1. Внутримышечный иммуноглобулин. В/м-иммуноглобулин — стерильный р-р, содержащий АТл, которые получают путем фракционирования холодным этанолом больших объемов плазмы взрослых доноров. Концентрации АТл говорят о возможности заражения инфекционными заболеваниями и «опыте иммунизации» доноров плазмы. В/м-иммуноглобулин содержит 15-18% белка и преимущественно представляет собой концентрат IgG. В/в-введение в/м-человеческого иммуноглобулина противопоказано. В/м-имуноглобулин не является переносчиком инфекционных заболеваний, включая вирусный гепатит и ВИЧ.
Основные показания для назначения:
• заместительная терапия для детей с дефицитом АТл;
• профилактика кори;
• профилактика гепатита А.
Для заместительной терапии стандартная доза в/м-иммуноглобулина — 100 мг/кг в месяц (эквивалент 0,66 мл/кг). Обычный интервал между дозами — 2-4 нед в зависимости от минимальных концентраций IgG в сыворотке и клинического ответа. На практике в/в-иммуноглобулин с целью заместительной терапии заменил в/м-иммуноглобулин.
В/м-иммуноглобулин можно использовать для предотвращения или лечения кори, если вводить восприимчивым детям в течение 6 дней после заражения (обычная доза: 0,5 мл/кг МТ; максимальная доза — 15 мл). Рекомендуемая доза в/м-иммуноглобулина — 400 мг/кг. Исследования показывают, что вакцина против кори, введенная в течение 72 ч после контакта, в некоторых случаях обеспечит защиту. Противокоревую вакцину и в/м-иммуноглобулин нельзя вводить одновременно.
Доступны два метода постконтактной профилактики гепатита А в зависимости от возраста пациента: вакцинация против гепатита A/введение в/м-иммуноглобулина. В возрасте 12 мес-40 лет введение НерА с целью постконтактной профилактики и для защиты людей, путешествующих в эндемичные районы по гепатиту А, предпочтительнее введения в/м-иммуноглобулина. Дети в возрасте 6-11 мес должны получить дозу НерА перед поездкой за границу. В то же время однократная вакцинация против гепатита А, проведенная в возрасте <12 мес, не должна учитываться при дальнейшем исполнении рекомендуемой схемы введения двух доз. Взрослым >40 лет в/м-иммуноглобулин можно вводить для профилактики, в т.ч. и постконтактной, при поездках в эндемичные районы по гепатиту А (0,06 мл/кг).
В/м-иммуноглобулин предпочтительнее введения вакцины против гепатита А, если имеется первичный иммунодефицит/хроническое заболевание печени.
Частые побочные реакции на в/м-иммуноглобулина: боль и дискомфорт в месте инъекции, реже «приливы», головная боль, озноб, тошнота. Серьезные побочные эффекты возникают редко: боль в груди, одышка, анафилаксия, коллаптоидное состояние. В/м-иммуноглобулин нельзя назначать людям с изолированным дефицитом IgA, т.к. они могут продуцировать АТл даже против следовых количеств IgA в ЛП, что при последующих введениях может приводить к развитию жара, озноба, шока.
Поскольку эти реакции редки, рутинное тестирование на селективный дефицит IgA не рекомендуется.
2. Внутривенный иммуноглобулин. В/в-иммуноглобулин — высокоочищенный ЛП иммуноглобулина, приготовленный из плазмы взрослых доноров с использованием спиртового фракционирования и модифицированный для в/в-использования. В/в-иммуноглобулин состоит более чем на 95% из IgG и протестирован для обеспечения минимальных титров АТл к Corynebacterium diphtherias, вирусам: гепатита В, кори, полиовирусу. Концентрации АТл против др. патогенов широко варьируются в зависимости от конкретных ЛП, даже среди партий одного производителя. Доступны жидкие и лиофилизированные порошковые ЛП. В/в-иммуноглобулин не содержит тиомерсала.
Не все ЛП в/в-иммуноглобулина одобрены FDA для универсального введения. Основные показания для в/в-иммуноглобулина, одобренные FDA:
• Заместительная терапия при первичном иммунодефиците.
• Болезнь Кавасаки для предотвращения повреждения КА и сокращения сроков лечения.
• Заместительная терапия для профилактики серьезных бактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированных детей.
• Профилактика серьезных бактериальных инфекций у людей с гипогаммаглобулинемией при хроническом В-лимфоцитарном лейкозе.
• Для увеличения количества тромбоцитов при иммуноопосредованной тромбоцитопении.
В/в-иммуноглобулин м.б. полезен для пациентов с синдромом тяжелого токсического шока, синдромом Гийена-Барре, анемией, вызванной парвовирусом В19, может использоваться для лечения ветряной оспы после заражения при недоступности иммуноглобулина против ветряной оспы. Основываясь на клиническом опыте, в/в-иммуноглобулин также используется при ряде др. состояниях.
Реакции на в/в-иммуноглобулин могут возникать у 25% пациентов. Некоторые из этих реакций, по-видимому, связаны со скоростью инфузии, м.б. смягчены путем уменьшения скорости — жар, головная боль, миалгия, озноб, тошнота, рвота. О более серьезных реакциях, включая анафилактоидные явления, тромбоэмболические осложнения, асептический менингит, почечную недостаточность, сообщалось редко. Почечная недостаточность возникает в основном у пациентов с ранее существовавшим нарушением функции почек.
ЛП специфических/гипериммунных иммуноглобулинов получают от доноров с высокими титрами АТл к специфическим возбудителям и предназначены для обеспечения защиты от этих возбудителей (см. табл. 2).
3. Подкожный иммуноглобулин. П/к-иммуноглобулин безопасен, эффективен у детей и взрослых с первичными иммунодефицитными состояниями. Меньшие дозы, вводимые еженедельно, приводят к меньшим колебаниям концентрации IgG в сыворотке с течением времени. Системные реакции встречаются реже, чем при в/в-иммуноглобулине. Частые побочные эффекты — реакции в месте инъекции.
4. Гипериммунные антисыворотки животных. Антисывороточные ЛП животных получают от лошадей. Фракция иммуноглобулина концентрируется с использованием сульфата аммония, а некоторые продукты дополнительно обрабатываются ферментами для уменьшения реакции на посторонние белки.
Доступные для людей лошадиные антисыворотки (по состоянию на 2018 г.):
• Антитоксин дифтерийный, который можно получить в CDC США для лечения дифтерии.
• Гептавалентный ботулинический антитоксин, содержащий антитоксин против всех 7 типов ботулотоксина (А-G), доступен в CDC для использования у взрослых с ботулизмом (для удобства пациентов в США доступен круглосуточный телефон).
Перед применением антисывороток животного происхождения следует проявлять особую осторожность, т.к. можно спровоцировать развитие серьезных аллергических реакций. Меры предосторожности — проверка чувствительности перед введением, десенсибилизация (PRN), лечение потенциальных реакций, включая лихорадочные явления, сывороточную болезнь, анафилаксию. Для лечения младенческого ботулизма можно использовать лицензированный антитоксин человеческого происхождения в/в-иммуноглобулина (BabyBIG).
5. Моноклональные антитела. Моноклональные АТл — ЛП АТл, продуцируемых против одного АТг. Их массово производят из гибридомы — гибридной кл., используемой в качестве основы для производства большого количества АТл. Гибридома создается путем слияния В-лимфоцита, вырабатывающего АТл, с быстрорастущей кл. (напр., раковой). Паливизумаб используется для профилактики тяжелого течения РСВ-инфекции у детей <24 мес с бронхолегочной дисплазией (форма хронического заболевания легких), недоношенностью, ВПС, нервно-мышечными заболеваниями. ААР разработала рекомендации по применению паливизумаба.
Моноклональные АТл также используются для предотвращения отторжения трансплантата, лечения некоторых типов рака, аутоиммунных заболеваний, БА. Использование моноклональных АТл против IL-2 и а-ФНО — важная часть терапии у пациентов с различными ЗНО, аутоиммунными заболеваниями.
Серьезные побочные эффекты, связанные с паливизумабом, редки. К ним относятся анафилаксия, реакции гиперчувствительности. Побочные реакции на моноклональные АТл, направленные на изменение иммунного ответа АТл против IL-2/а-ФНО, более серьезные — развитие цитокинового шторма, лихорадка, озноб, тремор, боль в груди, иммуносупрессия, инфицирование различными микроорганизмами, включая микобактерии.
б) Активная иммунизация. Вакцины — целые микроорганизмы/их части, вводимые для предотвращения инфекционного заболевания. Вакцины могут состоять из целых инактивированных микроорганизмов (напр., полиомиелита, гепатита А), частей организма (напр., бесклеточного коклюша, ВПЧ, гепатита В), полисахаридных капсул (например, пневмококковых и менингококковых полисахаридных вакцин), полисахаридных капсул, конъюгированных с белками-носителями (например, Hib, пневмококковая и менингококковая конъюгированные вакцины), живые аттенуированные микроорганизмы (например, вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, ротавируса, живые аттенуированные вакцины против гриппа), токсоиды (напр., столбняк, дифтерия) (табл. 3).
Анатоксин — бактериальный токсин, модифицированный для того, чтобы быть нетоксичным, но все же способный вызывать активный иммунный ответ против токсина.
Помимо иммунизирующего АГн, вакцины могут содержать множество др. компонентов. Суспендирующие жидкости могут состоять из стерильной воды/изотониче-ского раствора натрия хлорида, но могут иметь сложный состав, содержащий небольшие количества белков/др. компонентов, используемых для выращивания иммунобиологической культуры. Консерванты, стабилизаторы, противомикробные агенты используются для подавления роста бактерий и предотвращения деградации АГн. Такие компоненты могут включать желатин, 2-феноксиэтанол, специфические противомикробные агенты.
Консерванты добавляются во флаконы с вакцинами на несколько доз в первую очередь для предотвращения бактериального заражения при повторном использовании флакона. В прошлом многие вакцины для детей содержали тиомерсал — консервант, содержащий этилртуть. Удаление тиомерсал из вакцин для детей было начато в 1999 г. в качестве меры предосторожности в связи с отсутствием каких-либо данных о вреде консерванта. Эта цель была достигнута путем перехода на однодозовую упаковку. Из вакцин, рекомендованных для детей раннего возраста, только некоторые ЛП противогриппозной вакцины содержат тиомерсал в качестве консерванта.
P.S. Актуальное содержание тиомерсала в вакцинах, лицензированных в США, производимых в настоящее время описано в отдельном разделе сайта FDA.
Адъюванты используются в некоторых вакцинах для усиления иммунного ответа. В США единственными адъювантами, разрешенные FDA в настоящее время — соли алюминия. Сульфат алюминия, состоящий из 3-О-дезацил-4’-монофосфорил липида A (MPL), адсорбированного на алюминии (в виде гидроксидной соли) и адъювант MF 59 и 1018. Сульфат алюминия содержится в 1 типе вакцины против ВПЧ, которая больше не доступна в США, но используется в Европе. MF 59 — эмульсия типа «масло в воде», содержащаяся в 1 типе вакцины против гриппа, одобренной для людей >65 лет. MF 1018 — адъювант с иммуностимулирующим действием, используемый в HepB-CpG — вакцине против гепатита В, одобренной для лиц >18 лет.
HepB-CpG содержит рекомбинантный HBsAg дрожжевого происхождения и готовится путем объединения очищенного HBsAg с небольшим количеством синтетического иммуностимулирующего цитидин-фосфат-гуанозинового олигодезоксинуклеотидного компонента. Адъювант 1018 связывается с Toll-подобным рецептором 9, моделируя направленный иммунный ответ на HBsAg. Вакцины с адъювантами следует вводить глубоко в/м, для предотвращения местной реакции, образования гранулем и некроза, связанных с п/к в/к-введением.
Вакцины могут вызывать иммунный ответ, стимулируя образование АТл, Т-клеточный ответ или все вместе. Считается, что защита, вызываемая большинством вакцин, в первую очередь обеспечивается В-лимфоцитами, продуцирующими АТл. Такие АТл могут инактивировать токсины, нейтрализовать вирусы, предотвращать их прикрепление к кл. рецепторам, способствовать фагоцитозу и уничтожению бактерий, взаимодействовать с комплементом для лизиса бактерий, предотвращать адгезию к поверхностям слизистой путем взаимодействия с поверхностью бактериальных кл.
Большинство В-лимфоцитов требует помощи CD4 Т-хелперов. Эти зависимые от Т-лимфоцитов реакции индуцируют высокие уровни защитных АТл с высокой авидностью. Т-зависимые ответы формируются с течением времени. В первую очередь вырабатываются и достаточно быстро исчезают IgM, позднее появляются и сохраняются длительно IgG, которые вызывают иммунологическую память, приводя к усилению иммунного ответа при повторной встрече с АГн. Вакцины, включающие белковые эпитопы, вызывающие Т-зависимые реакции, приводят к хорошему иммунному ответу даже у маленьких детей.
Напротив, полисахаридные АГн вызывают В-лимфоцитарную реакцию без помощи Т-лимфоцитов. Эти вакцины, вызывающие независимые от Т-лимфоцитов реакции, в итоге формируют плохой иммунный ответ у детей <2 лет: иммунитет краткосрочный, с отсутствием усиленного/бустерного эффекта при повторном воздействии АТг. Некоторые полисахаридные вакцины при введении повторных доз фактически вызывают уменьшение иммунного ответа, измеряемого по концентрации АТл, по сравнению с первыми дозами (т.е. являются гипореактивными). Чтобы преодолеть проблемы с простыми полисахаридными вакцинами, полисахариды были конъюгированы/ковалентно связаны с белковыми носителями, превращая вакцину в зависимую от Т-лимфоцитов.
В отличие от простых полисахаридных вакцин, конъюгированные вакцины индуцируют АТл с более высокой авидностью, иммунологическую память, приводящую к бустерным ответам при повторном воздействии АТг, долгосрочному иммунитету, защите населения за счет уменьшения носительства микроорганизмов (табл. 4). По состоянию на 2018 г. в США доступны лицензированные конъюгированные вакцины для профилактики Hib, пневмококковых и менингококковых заболеваний.
АТл в сыворотке крови можно обнаружить уже через 7-10 дней после первичного введения АГн. Ранние АТл обычно относятся к классу IgM, которые могут связываться с комплементом. АТл IgM имеют тенденцию к снижению по мере увеличения концентрации АТл класса IgG. Содержание IgG достигает пика через ~1 мес после вакцинации, у большинства вакцин этот уровень сохраняется в течение некоторого времени после курса первичной вакцинации. Вторичные/бустерные ответы возникают быстрее и являются результатом быстрого деления В и Т-лимфоцитов памяти.
Оценка иммунного ответа на большинство вакцин проводится путем измерения сывороточных АТл. Хотя обнаружение сывороточных АТл на уровнях, считающихся защитными после вакцинации, может указывать на иммунитет, снижение концентрации АТл с течением времени не обязательно означает предрасположенность к заболеванию. Некоторые вакцины индуцируют иммунологическую память, которая усиливает реакцию на воздействие микроорганизма, приводя к защите от болезни. В некоторых случаях кл. иммунный ответ используется для оценки состояния иммунной системы. Некоторые вакцины (например, бесклеточные коклюшные) не имеют общепринятого защитного уровня сывороточных АТл.
Живые аттенуированные вакцины, обычно рекомендуемые для детей и подростков, включают вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи (MMR; англ. Measles, Mumps, Rubella, Varicella), краснухи и ветряной оспы (MMRV), ротавируса, ветряной оспы. Кроме того, адаптированная к холоду живая аттенуированная четырехвалентная вакцина против гриппа (LAIV) в прошлом была доступна для людей без факторов риска осложненного течения гриппа в возрасте 2-49 лет. Значительно более низкая эффективность вакцины в течение сезонов гриппа 2013-2016 гг. привела к тому, что LAIV не рекомендовали в США на сезоны 2016-2017 и 2017-2018 гг. LAIV была рекомендована для сезона 2018/2019 г. Живые аттенуированные вакцины вызывают длительный иммунный ответ.
Они размножаются, часто подобно естественным инфекциям, до тех пор, пока иммунный ответ не подавит их размножение. Большинство живых вакцин вводят по схеме с 1 или 2 дозами. Цель повторных доз, таких как 2-я доза вакцины MMR или MMRV — индукция первоначального иммунного ответа у тех, кто не ответил на 1-ю дозу. Поскольку вирусы гриппа имеют тенденцию мутировать, чтобы уклониться от ранее существовавшего иммунитета к предшествующим штаммам, по крайней мере, 1 штамм в вакцинах против гриппа каждый год отличается от предыдущего года. Т.о., вакцины против гриппа рекомендуется проводить ежегодно.
Остальные вакцины в календаре профилактических прививок для детей и подростков — инактивированные. Они обычно требуют неоднократного введения для индукции адекватного иммунного ответа, и с большей вероятностью, чем живые аттенуированные вакцины потребуют добавления бустерных доз для поддержания иммунитета. Однако некоторые инактивированные вакцины, по-видимому, индуцируют долгосрочный или, возможно, пожизненный иммунитет после первичных введений, включая НерВ и инактивированную вакцину против полиомиелита (ИПВ).
