Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) чаще всего встречается у доношенных и переношенных детей. Предрасполагающие факторы включают асфиксию в родах, САМ, ранний сепсис, РДС, гипогликемию, полицитемию, прием матерью НПВС с в/ утробным сужением артериального протока, прием матерью в конце беременности СИОЗС и гипоплазия легких, обусловленная диафрагмальной грыжей, подтекание околоплодных вод, маловодие или плевральный выпот. ПЛГН часто оказывается идиопатической.
У некоторых пациентов с ПЛГН наблюдаются низкие концентрации аргинина и метаболитов NO в плазме крови, а также полиморфизмы гена карбамоилфосфатсинтетазы, что указывает на возможный скрытый дефект продукции NO. Заболеваемость составляет 1:500-1500 живорождений, с большим разбросом в различных клинических центрах. Независимо от этиологии ПЛГН наблюдается тяжелая гипоксемия из-за шунтирования справа налево и нормальный или повышенный уровень РаСО2 (рис. ниже).
Сердечно-легочные взаимодействия при персистирующей легочной гипертензии новорожденных. ОО — овальное окно; ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление.
а) Патофизиология. Сохранение фетального кровообращения после рождения с шунтированием крови справа налево через ОАП и овальное окно обусловлено чрезмерно высоким ЛСС. ЛСС плода выше, чем ОПСС или давление в легочных сосудах после родов. Такое состояние в период в/утробного развития позволяет шунтировать насыщенную кислородом кровь из вен пуповины в левое предсердие (и ГМ) через овальное окно.
Из него кровь через артериальный проток проходит в нисходящую часть аорты, минуя легкие. После рождения ЛСС быстро снижается из-за вазодилатации, связанной с расправлением легких, постнатального повышения РаО2, снижения РаСО2, увеличения pH и высвобождения вазоактивных в-в.
Повышение ЛСС в неонатальном периоде м.б. (1) дезадаптивным из-за острого повреждения (отсутствие нормальной вазодилатации в ответ на повышение О2 и др. изменения после рождения); (2) результатом увеличенной толщины мышечного слоя в медии ЛА и распространения гладкомышечных клеток в дистальные легочные артериолы (обычно не мышечного типа) в ответ на хроническую гипоксию плода; (3) следствием гипоплазии легких (диафрагмальная грыжа, синдром Поттера); или (4) обструктивным в результате полицитемии, тотального аномального дренажа легочных вен (ТАДЛВ) или врожденных диффузных нарушений ацинарного развития легких.
б) Клиника. ПЛГН манифестирует в родильном зале или в течение первых 12 ч после рождения. Идиопатическая ПЛГН или ПЛГН, связанная с полицитемией, гипогликемией, гипотермией или асфиксией, может привести к тяжелому цианозу и нарушениям дыхания. Однако в некоторых случаях начальные признаки ДН м.б. минимальными. При ПЛГН, связанной с аспирацией мекония, пневмонией, вызванной стрептококками группы В, диафрагмальной грыжей или гипоплазией легких, наблюдается цианоз, стонущее дыхание, раздувание крыльев носа, втяжение податливых мест ГК, тахикардия и шок. Возможно полиорганное поражение (табл. 2).
Ишемия миокарда, дисфункция сосочковых мышц с митральной и трикуспидальной регургитацией и дисфункция обоих желудочков приводят к кардиогенному шоку с уменьшением легочного кровотока, перфузии тканей и доставки О2.
Гипоксемия часто оказывается лабильной и не коррелирует с изменениями на РОГК. При связанной с асфиксией и идиопатической ПЛГН РОГК часто не выявляет патологических изменений, а при ПЛГН, связанной с пневмонией и диафрагмальной грыжей, наблюдаются паренхиматозные затемнения и кишечник/печень в грудной полости.
в) Диагностика. Независимо от пренатального анамнеза, ПЛГН следует подозревать у всех доношенных детей с цианозом. Гипоксемия наблюдается во всех случаях и периодически рефрактерна к терапии 100% О2 через кислородный капюшон. Возможно кратковременное улучшение в ответ на гипероксическую гипервентиляцию, которую проводят с помощью вентиляции с «+» давлением. Градиент РаО2 или SaO2 между предуктальным (правая лучевая артерия) и постдуктальным (пупочная артерия) участками взятия крови указывает на возможное шунтирование справа налево через артериальный проток.
В/сердечное шунтирование через открытое овальное окно не приводит к формированию градиента РаО2 или SaO2.
ЭхоКГ в режиме реального времени в сочетании с допплерографией полезна при оценке ПЛГН. Систолическое уплощение МЖП, когда систолическое давление ПЖ приближается к систолическому давлению ЛЖ, можно использовать для оценки степени легочной гипертензии. Пиковая скорость струи регургитации на трикуспидальном клапане (если присутствует регургитация) позволяет количественно оценить систолическое давление в ПЖ. Аналогичным образом направление и скорость шунта через ОАП обеспечивает количественное сравнение давления в аорте и ЛА.
В тяжелых случаях может наблюдаться шунтирование справа налево или двунаправленный сброс крови через ОАП и открытое овальное окно.
ДД ПЛГН включает цианотический ВПС (особенно ТАДЛВ с обструкцией), идиопатический стеноз легочных вен, синдромы врожденного дефицита сурфактанта, тромбоз ЛА и врожденные нарушения диффузного ацинарного развития легких (ацинарная дисплазия, врожденная альвеолярная дисплазия и альвеолокапиллярная дисплазия с нарушением структуры легочных вен).
Альвеолокапиллярная дисплазия (АКД) — редкое АуР-заболевание с высокой летальностью. Оно характеризуется нарушением развития дистальных отделов легких, формированием незрелых долек и сниженной плотностью капилляров. У младенцев с АКД наблюдается ПЛГН, характеризующаяся незначительным или отсутствующим паренхиматозным поражением легких и выраженной гипоксемией. У >60% младенцев с АКД гипоксемия и ДН развиваются в течение 48 ч после рождения, а у некоторых детей с более легким течением заболевание манифестирует в возрасте >6 мес. В 90% случаев диагноз устанавливают при вскрытии.
Совокупность изменений включает утолщение альвеолярных перегородок, увеличение содержания гладкомышечных клеток в стенке легочных артериол, уменьшение количества капилляров (при этом оставшиеся капилляры характеризуются патологическим расположением относительно воздуха в альвеолах) и нарушением структуры в/легочных вен. В 80% случаев обнаруживают внелегочные пороки развития МПС, ЖКТ или ССС. Мутации в гене фактора транскрипции FOXFI идентифицированы почти в 40% случаев, но диагноз по-прежнему основан на клинических и гистопатологических признаках.
АКД приводит к смерти в 100% случаев, и ее следует заподозрить у младенцев с идиопатической ПЛГН и рефрактерностью к максимальной медикаментозной терапии, или когда симптомы возвращаются после успешного отлучения от ЭКМО. В отчете по ЭКМО Соединенного Королевства у 14% младенцев, для которых ЭКМО оказалась неэффективной, диагностировали АКД. Независимо от времени начала АКД всегда приводит к летальному исходу, и единственным экспериментальным вариантом лечения остается трансплантация легких.
В РФ рекомендовано:
{2С} определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови для исключения нарушения метаболизма кислорода в периферических тканях,
{1В} определение BNP для оценки тяжести и прогноза заболевания.
[2В] Определение циркулирующих эндотелиальных клеток полезно при стратификации риска и оценке степени прогрессирования заболевания
{1В} ЭКГ рекомендована во всех случаях подозрения на легочную гипертензию, а также в процессе динамического наблюдения за больными с уже установленным диагнозом.
{1В} РОГК требуется для исключения сочетанной бронхолегочной патологии и при подозрении на тромбоэмболическую легочную гипертензию, кифосколиоз.
{1С} УЗИ БП рекомендовано всем больным с легочной гипертензией неясной этиологии для исключения заболеваний печени, выявления признаков портальной гипертензии, уточнения степени застойных явлений по БКК, в т.ч признаков асцита.
{1В} МРТ сердца показана для оценки анатомии и функции ПЖ, включая оценку размеров, формы, массы миокарда.
{1С} КТ высокого разрешения рекомендована для детальной оценки анатомии легких, легочных сосудов и средостения {В1}. Полисомнография нужна для уточнения необходимости в кислородотерапии в ночное время*.
P.S. * КР РФ «Легочная гипертензия у детей», 2017 г.
г) Лечение. Терапия ПЛГН направлена на коррекцию всех предрасполагающих состояний (напр., гипогликемии, полицитемии) и улучшение оксигенации тканей. Ответ на терапию часто непредсказуемый, временный и осложняется нежелательными эффектами ЛС или ИВЛ. Начальное лечение включает назначение О2 и коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии и гиперкапнии. Стойкую гипоксемию следует лечить с помощью интубации и ИВЛ.
Младенцев с ПЛГН лечат без гипервентиляции и повышения pH крови. Осторожная вентиляция с нормокап-нией или допустимой гиперкапнией и предотвращение гипоксемии приводит к хорошим результатам и низкой частоте хронических заболеваний легких и использования ЭКМО.
Из-за нестабильного состояния и способности сопротивляться ИВЛ новорожденным с ПЛГН требуется седация. Использование миорелаксантов спорно. Эти ЛП предназначены только для новорожденных, у которых седативные средства сами по себе не дают нужного эффекта. Миорелаксанты могут способствовать ателектазу зависимых областей легких и вентиляционно-перфузионному несоответствию, что повышает риск смерти.
Часто требуется назначение инотропных препаратов для поддержания АД и перфузии. В качестве средства первой линии используют допамин, но др. препараты, напр., добутамин, эпинефрин («Адреналин») и милринрн, м.б. полезны при плохой сократимости миокарда. У некоторых новорожденных с ПЛГН и крайне тяжелым состоянием развивается артериальная гипотензия, резистентная к введению вазопрессоров. Это обусловлено снижением чувствительности ССС к катехоламинам в результате тяжелого заболевания и относительной надпочечниковой недостаточности. Гидрокортизон быстро усиливает экспрессию адренергических рецепторов в ССС и служит заместительной терапией при надпочечниковой недостаточности.
Ингаляционный NO — сигнальная молекула эндотелия, которая расслабляет гладкие мышцы сосудов и м.б. доставлена в легкие с помощью ингаляции. Использование ингаляционного NO снижает потребность в поддержке ЭКМО на 40%. Оптимальная начальная доза составляет 20 миллионных долей. Не доказано, что увеличение дозы приводит к повышению эффективности. Более высокие дозы сопровождаются побочными эффектами, включая метгемоглобинемию и увеличение уровня диоксида азота, который оказывает раздражающее действие на легкие. Большинству новорожденных ингаляционный NO требуется <5 дней.
NO использовали в качестве долгосрочной терапии у детей и взрослых с первичной легочной гипертензией, но длительная зависимость у новорожденных встречается редко и указывает на возможное наличие гипоплазии легких, ВПС или АКД. Максимальная безопасная продолжительность терапии ингаляционным NO неизвестна. После 6-24 ч терапии дозу можно снизить до 5 миллионных долей (м.д.). Затем дозу можно медленно уменьшать и прекратить ингаляцию, если FiO2 <0,6, а доза NO составляет 1 м.д. Следует избегать резкой отмены NO, поскольку это может вызвать рикошетную легочную гипертензию.
Ингаляционный NO можно использовать только в центрах, где есть поддержка ЭКМО или возможность транспортировать ребенка на фоне терапии ингаляционным NO, если необходим перевод на ЭКМО. У некоторых младенцев с ПЛГН наблюдается недостаточный эффект от терапии ингаляционным NO. Непрерывное ингаляционное или в/в-введение простациклина (простагландина I2) улучшало оксигенацию и исходы у детей с ПЛГН. Безопасность и эффективность силденафила у новорожденных с ПЛГН изучают: первые результаты исследований достаточно многообещающие.
У 5-10% пациентов с ПЛГН отсутствует эффект от 100% О2, ИВЛ и лекарственной терапии, и этим младенцам показана ЭКМО. Для прогнозирования смертности у таких пациентов используют 2 параметра: альвеолярно-артериальный градиент кислорода (РA-aO2) и индекс оксигенации (OI). OI = FiO2 (в %) х среднее АД/РаО2. РA-aO2> 620 в течение 8-12 ч и OI >40, не изменяющиеся на фоне ингаляции NO, позволяют прогнозировать высокий уровень смертности (>80%). Эти параметры считают показаниями для ЭКМО. У младенцев в тяжелом состоянии с гипоксемической ДН, вызванной РДС, пневмонией из-за аспирации мекония, врожденной диафрагмальной грыжей, ПЛГН или сепсисом, ЭКМО значительно улучшает выживаемость.
ЭКМО — форма искусственного кровообращения, которая увеличивает системную перфузию и обеспечивает газообмен. Самый большой опыт накоплен в связи с вено-артериальным шунтированием, которое требует лигирования сонной артерии и установки катетеров большого диаметра в правую внутреннюю яремную вену и сонную артерию. Вено-венозный анастомоз позволяет избежать лигирования сонной артерии и обеспечивает газообмен, но не поддерживает сердечный выброс. Изначально кровь перекачивается через контур ЭКМО со скоростью 150-200 мл/кг/мин.
Это 80% от расчетного сердечного выброса. Венозный возврат проходит через мембранный оксигенатор, нагревается и возвращается в дугу аорты при вено-артериальной ЭКМО и в правое предсердие — при вено-венозной ЭКМО. Значения сатурации О2 в венах используют для мониторинга доставки О2 в ткани и последующей экстракции для младенцев, которым проводят вено-артериальную ЭКМО. Значения SaO2 в артериальной крови используют для мониторинга оксигенации у младенцев, которым проводят вено-венозную ЭКМО.
ЭКМО требует полной гепаринизации для предотвращения образования тромбов в контуре искусственного кровообращения. Поэтому ее применения избегают у пациентов с в/черепным кровоизлиянием или у пациентов с высоким риском развития ВЖК (МТ <2 кг, ГВ <34 нед). Младенцы, у которых решается вопрос о возможности ЭКМО, должны иметь обратимое заболевание легких, отсутствие признаков системного кровотечения, тяжелой асфиксии или летальных пороков развития, и они должны находиться на ИВЛ <10 дней. Осложнения ЭКМО включают тромбоэмболию, воздушную эмболию, кровотечение, инсульт, судороги, ателектаз, холестатическую желтуху, тромбоцитопению, нейтропению, гемолиз, инфекционные осложнения при переливании крови, образование отеков и системную артериальную гипертензию.
д) Прогноз. Выживаемость пациентов с ПЛГН зависит от основного заболевания. Отдаленные исходы для младенцев с ПЛГН связаны с сопутствующей гипоксически-ишемической энцефалопатией и возможностью снижения ЛСС. Долгосрочный прогноз у детей с ПЛГН, выживших после лечения гипервентиляцией, сопоставим с прогнозом для младенцев с сопутствующими заболеваниями такой же степени тяжести (напр., асфиксия в родах, гипогликемия, полицитемия). Исходы у пациентов с ПЛГН, находящихся на ЭКМО, также благоприятны. Более 80-90% детей выживают, и у 60-75% выживших не обнаруживают значимых проблем в возрасте 1-3,5 лет.
