Ядерная желтуха или билирубиновая энцефалопатия — это неврологический синдром, возникающий в результате отложения неконъюгированного (непрямого) билирубина в базальных ганглиях и ядрах ствола ГМ. Патогенез ядерной желтухи является многофакторным и включает взаимодействие между уровнями неконъюгированного билирубина, степенью его связывания с альбумином и концентрацией несвязанного билирубина, проникновением через ГЭБ и чувствительностью нейронов к повреждению. Нарушение целостности ГЭБ из-за болезни, асфиксии и др. факторов, а также изменения проницаемости ГЭБ в результате созревания влияют на риск.
Точный уровень в крови, выше которого непрямой или свободный билирубин будет токсичным для данного ребенка, непредсказуем. Однако в большой серии случаев ядерная желтуха наблюдалась только у младенцев с уровнем билирубина >20 мг/дл, 90% из которых ранее были здоровыми, преимущественно находившимися на грудном вскармливании доношенными и недоношенными детьми.
Продолжительность воздействия высоких уровней билирубина, необходимая для возникновения токсических эффектов, неизвестна; чем более недоношенный ребенок, тем выше риск ядерной желтухи. В отдельной статье на сайте обсуждаются факторы, которые усиливают проникновение билирубина через ГЭБ в клетках ГМ - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
а) Клинические проявления. Признаки и симптомы ядерной желтухи обычно появляются через 2-5 дней после рождения у доношенных детей и на 7-й день у недоношенных детей, но гипербилирубинемия может привести к энцефалопатии в любое время в течение неонатального периода. Ранние признаки м.б. незаметными и неотличимыми от симптомов сепсиса, асфиксии, гипогликемии, в/черепного кровоизлияния и др. острых системных заболеваний у новорожденного. Частые начальные признаки — вялость, нарушения питания и утрата рефлекса Моро.
Впоследствии младенец может казаться тяжелобольным; уровень сознания снижается, сухожильные рефлексы и дыхание угнетены. Может развиться опистотонус с выбуханием родничка, подергиванием мышц лица или конечностей и пронзительным высоким криком. В тяжелых случаях возникают судороги и спазмы, руки напряженно вытянуты и пронированы, со сжатыми кулаками (табл. 5). Ригидность на этой поздней стадии встречается редко.
Многие младенцы, у которых развиваются тяжелые неврологические симптомы, умирают; у выживших обычно сохраняются серьезные нарушения. Затем происходит кажущееся восстановление, и в течение 2-3 мес количество отклонений от нормы уменьшается. Позже на первом году жизни опистотонус, ригидность мышц, хаотичные движения и судороги часто рецидивируют. На втором году жизни опистотонус и судороги уменьшаются, но хаотичные непроизвольные движения, ригидность мышц или, у некоторых младенцев, гипотонус неуклонно нарастают.
К 3 годам часто проявляется полный неврологический синдром: двусторонний хореоатетоз с непроизвольными мышечными спазмами, экстрапирамидные признаки, судороги, умственная отсталость, дизартричная речь, потеря высокочастотного слуха, косоглазие и нарушение движений глазных яблок вверх. У некоторых младенцев появляются пирамидные признаки, гипотонус и атаксия.
У детей с легкой степенью поражения синдром может характеризоваться только слабой или умеренной нервно-мышечной дискоординацией, частичной глухотой или «минимальной мозговой дисфункцией», которые возникают по отдельности или в комбинации; эти проблемы м.б. незаметны, пока ребенок не пойдет в школу (см. табл. 5).
б) Заболеваемость и прогноз. Согласно патологическим критериям, ядерная желтуха развивается у 30% младенцев (любого гестационного возраста) с нелеченой ГБН и уровнем билирубина >25-30 мг/дл. Заболеваемость по данным аутопсии у недоношенных новорожденных с гипербилирубинемией составляет 2-16% и связана с факторами риска, описанными в главе 123.3. Достоверные оценки частоты клинического синдрома невозможны из-за широкого спектра проявлений.
Явные неврологические нарушения указывают на тяжелый прогноз; >75% младенцев умирают, а у 80% выживших сохраняется двусторонний хореоатетоз с непроизвольными мышечными спазмами. Часто наблюдается задержка развития, глухота и спастическая тетраплегия.
в) Профилактика. Ядерная желтуха считается болезнью прошлого, но есть публикации о нейротоксических эффектах билирубина у доношенных и почти доношенных детей, которые были выписаны домой как здоровые новорожденные. Эффективная профилактика требует постоянного активного мониторинга и практического системного подхода, позволяющего отличать младенцев с доброкачественной желтухой новорожденных от тех, у которых течение желтухи м.б. менее предсказуемым и потенциально опасным.
Специалисты рекомендуют перед выпиской проводить скрининг на гипербилирубинемию у всех новорожденных и оценку клинических факторов риска тяжелой желтухи и неврологической дисфункции, вызванной билирубином. Для первоначального скрининга рекомендуется измерение уровня общего билирубина в сыворотке крови или чрескожное измерение уровня билирубина (взаимозаменяемые методы), хотя чрескожные методы м.б. менее точными при более высоких уровнях билирубина (>15 мг/дл) или у младенцев с более темной кожей. Если чрескожные уровни составляют >15 мг/дл или быстро нарастают, рекомендуется подтверждение с помощью измерения уровня общего билирубина в сыворотке крови.
Концентрацию билирубина в сыворотке крови также следует измерять после начала фототерапии, поскольку чрескожное измерение в этой ситуации может ошибочно занижать уровень общего билирубина.
Протоколы, использующие почасовую номограмму билирубина (см. рис. ниже), физикальное обследование и клинические факторы риска, оказались успешными для выявления пациентов с риском гипербилирубинемии и кандидатов для прицельного лечения. Потенциально предотвратимые причины ядерной желтухи включают
Прогнозирование риска у доношенных и недоношенных новорожденных на основании почасовых значений билирубина в сыворотке крови. Зона высокого риска находится выше линии 95-го процентиля. Зона промежуточного риска подразделяется на зоны более высокого и более низкого риска по линии 75-го процентиля. Зона низкого риска была выборочно и статистически определена по 40-му процентилю.
(1) раннюю выписку (<48 ч) без раннего наблюдения (в течение 48 ч после выписки); эта проблема особенно важна для недоношенных новорожденных (35-37 нед гестации);
(2) отсутствие результатов измерения уровня билирубина у младенца с желтухой, появившейся в первые 24 ч;
(3) невозможность распознать наличие факторов риска гипербилирубинемии;
(4) недооценка степени тяжести желтухи при клинической (визуальной) оценке;
(5) отсутствие беспокойства относительно наличия желтухи;
(6) задержка измерения уровня билирубина в сыворотке крови, несмотря на выраженную желтуху, или задержку начала фототерапии при повышенных уровнях билирубина; и
(7) отсутствие реакции на беспокойство родителей по поводу желтухи, плохого сосания или вялости ребенка.
На рис. 1 представлен научно-обоснованный алгоритм лечения желтухи. Кроме того, перед выпиской рекомендуется определять факторы риска для каждого младенца по установленным протоколам (см. табл. 2).
Рисунок 1. Лечение гипербилирубинемии. Алгоритм, содержащий рекомендации по ведению и последующему наблюдению в соответствии с результатами измерения уровня билирубина перед выпиской, сроком гестации и факторами риска последующей гипербилирубинемии. ЧКБ — чрескожный билирубин; ОБС — общий билирубин в сыворотке крови.
Далее рекомендуется следующий подход: (1) любому младенцу с желтухой, развившейся в течение 24 ч после рождения, необходимо измерить уровень общего и прямого билирубина в сыворотке крови и, если он повышен — провести обследование для диагностики возможной ГБН, и (2) необходимо обеспечить осмотр в рамках последующего наблюдения в течение 2-3 дней после выписки всем новорожденным, выписанным менее чем через 48 ч после рождения. Ранний осмотр особенно важен для детей, родившихся на сроке <38 нед гестации.
Время проведения осмотра зависит от возраста на момент выписки и наличия факторов риска. В некоторых случаях необходим контрольный осмотр в течение 24 ч.
Последующее наблюдение после выписки имеет важное значение для раннего выявления проблем, связанных с гипербилирубинемией и прогрессированием заболевания. Беседы с родителями по поводу их опасений относительно цвета кожи и поведенческой активности младенца следует начать уже на ранней стадии и проводить регулярно, включая информацию о потенциальных рисках и нейротоксичности. Постоянная пропаганда грудного вскармливания, обучение, поддержка и последующее наблюдение имеют важное значение на протяжении неонатального периода.
Матерям следует рекомендовать кормить грудью своих младенцев каждые 2-3 ч и избегать допаивания чистой водой или водой с глюкозой, чтобы обеспечить достаточное потребление жидкости и калорий.
г) Лечение гипербилирубинемии. Независимо от причины, цель терапии — предотвратить нейротоксичность, связанную с действием непрямого билирубина, не нанося при этом чрезмерного вреда ребенку. Фототерапия и, в случае ее неэффективности, обменное переливание крови остаются основными методами лечения, используемыми для поддержания максимального уровня общего билирубина в сыворотке ниже патологических значений (табл. 6 и рис. 2 и 3).
Рисунок 2. Рекомендации по фототерапии у госпитализированных младенцев в возрасте >35 нед гестации (Эти рекомендации основаны на ограниченных данных, и указанные уровни являются приблизительными.) Рекомендации относятся к использованию интенсивной фототерапии, которую следует назначать, когда значение общего билирубина в сыворотке крови находится выше линии, указанной для каждой категории. Младенцы относятся к группе повышенного риска из-за возможных негативных эффектов перечисленных состояний в отношении связывания билирубина альбумином, проницаемости ГЭБ и чувствительности клеткам головного мозга к повреждению билирубином. Интенсивная фототерапия подразумевает облучение в сине-зеленом спектре (длины волн ок. 430-490 нм) не <30 мкВт/см2 на нанометр (измеряется на коже младенца непосредственно под центром фототерапевтического блока) и доставляется на максимально возможную площадь поверхности кожи ребенка. Обратите внимание, что интенсивность излучения, измеренная под центром источника света, намного больше, чем на периферии. Измерения следует проводить с помощью радиометра, предназначенного производителем для системы фототерапии. Если уровни общего билирубина в сыворотке крови приближаются к линии обменного переливания крови или превышают ее (см. рис. 3), стороны люльки, инкубатора или согревающего блока должны быть выстланы алюминиевой фольгой или белым материалом, чтобы увеличить как площадь поверхности кожи, подвергающейся облучению, так и эффективность фототерапии. Вероятность наличия гемолиза высока, если общий билирубин в сыворотке крови не снижается или продолжает расти у младенца, получающего интенсивную фототерапию. У детей, получающих фототерапию и имеющих повышенный уровень прямого или конъюгированного билирубина (холестатическая желтуха), иногда может развиваться «синдром бронзового ребенка».
Рисунок 3. Рекомендации по обменному переливанию крови у госпитализированных младенцев в возрасте >35 нед гестации (Предлагаемые уровни представляют собой консенсус большинства членов комитета, но основаны на ограниченных данных, поэтому являются приблизительными.) Во время госпитализации для проведения родов рекомендуется обменное переливание крови, если значение общий билирубин в сыворотке крови повышается до этих уровней, несмотря на интенсивную фототерапию. У повторно госпитализированного младенца, если уровень общего билирубина в сыворотке крови выше уровня, являющегося показанием для обменного переливания крови, измерение общего билирубина в сыворотке крови следует повторять каждые 2-3 ч. Следует оценить необходимость обменного переливания крови, если общий билирубин в сыворотке крови остается выше указанных уровней после интенсивной фототерапии в течение 6 ч. Следующие соотношения Б:А (билирубин : альбумин) могут использоваться вместе с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, но не вместо него, в качестве дополнительного фактора при определении необходимости обменного переливания крови.
Риск повреждения билирубином ЦНС должен быть сопоставлен с потенциальным риском лечения. Нет единого мнения относительно точного уровня билирубина, при котором следует начинать фототерапию. Поскольку для получения ощутимого эффекта от фототерапии может потребоваться 6-12 ч, ее следует начинать при концентрации билирубина ниже тех значений, которые являются показаниями для обменного переливания крови. При выявлении др. мед. причин повышения уровня билирубина и физиол. факторов, которые способствуют чувствительности нейронов к повреждению, их необходимо лечить, с назначением АБТ при сепсисе и коррекцией ацидоза (табл. 7).
1. Фототерапия. Клиническая желтуха и непрямая гипербилирубинемия уменьшаются при воздействии света высокой интенсивности в видимом спектре. Билирубин максимально поглощает свет в синем диапазоне (420-470 нм). Белый, синий и специальный узкополосный (супер) синий свет эффективны в отношении снижения уровня билирубина. Билирубин в коже поглощает энергию света, которая вызывает ряд фотохим. реакций.
Один из основных продуктов фототерапии является результатом реакции обратимой фотоизомеризации, в результате которой токсичный нативный неконъюгированный 4Z,15Z-билирубин превращается в неконъюгированный конфигурационный изомер 4Z,15Е-билирубин, который затем может выводиться с желчью без конъюгации. Др. важным продуктом фототерапии является люмирубин, представляющий собой необратимый структурный изомер, образованный из природного билирубина и способный выводиться почками в неконъюгированном состоянии.
Терапевтический эффект фототерапии зависит от световой энергии, излучаемой в эффективном диапазоне длин волн, расстояния между источником света и кожей пациента, и площадью поверхности открытой кожи, а также от скорости гемолиза и метаболизма, и выведения билирубина в естественных условиях. Имеющиеся в продаже коммерческие установки для фототерапии значительно различаются по спектральной мощности и интенсивности излучения; поэтому мощность м.б. точно измерена только на поверхности кожи пациента. Темная кожа не снижает эффективность фототерапии.
Максимально интенсивную фототерапию следует использовать, когда уровни непрямого билирубина приближаются к значениям, указанным на рис. 2 и в таблице 7. Такая терапия включает использование «специальных синих» люминесцентных ламп, размещение ламп на расстоянии 15-20 см (6-8 дюймов) от младенца и подкладывание оптоволоконного одеяла для фототерапии под спину ребенка для увеличения площади открытой поверхности.
Использование фототерапии снизило потребность в обменном переливании крови у доношенных и недоношенных детей с гемолитической и негемолитической желтухой. При наличии показаний к обменному переливанию нельзя использовать фототерапию в качестве замены; однако фототерапия может снизить потребность в повторных обменных переливаниях крови у младенцев с гемолизом. Обычная фототерапия применяется непрерывно, и младенца часто переворачивают для максимального воздействия на поверхность кожи.
Фототерапию следует прекратить, как только концентрация непрямого билирубина снизится до уровней, которые считаются безопасными с учетом возраста и состояния ребенка. Уровни билирубина в сыворотке крови и гематокрит следует контролировать каждые 4-8 ч у младенцев с ГБН и у детей с уровнем билирубина, близким к токсическому диапазону для данного пациента. В др. случаях, особенно у новорожденных более старшего возраста, мониторинг может осуществляться реже.
Мониторинг билирубина в сыворотке крови должен продолжаться не <24 ч после прекращения фототерапии у пациентов с ГБН, поскольку возможно неожиданное повышение уровня билирубина, требующее дальнейшего лечения.
Нельзя полагаться на цвет кожи при оценке эффективности фототерапии; кожа младенцев, подвергавшихся воздействию света, может казаться почти не желтушной даже при наличии выраженной гипербилирубинемии. Добавление в/в инфузионной терапии к пероральному кормлению необязательно для всех младенцев с патологической желтухой, но м.б. полезным у пациентов с обезвоживанием или с уровнями билирубина, близкими к тем, которые являются показанием для обменного переливания крови.
Осложнения, связанные с фототерапией, включают жидкий стул, эритематозную пятнистую сыпь, пурпурную сыпь, связанную с преходящей порфиринемией, перегрев, обезвоживание (повышенные скрытые потери воды, диарея), гипотермия из-за отсутствия одежды и доброкачественное состояние, называемое «синдромом бронзового ребенка», которое возникает при прямой гипербилирубинемии. Фототерапия противопоказана при наличии порфирии. Перед началом фототерапии глаза младенца необходимо закрыть и соответствующим образом защитить, чтобы предотвратить воздействие света на них и повреждение роговицы. Следует контролировать ТТ и защитить младенца от травм в случае повреждения лампы.
Интенсивность излучения следует измерять напрямую. У младенцев с ГБН необходимо следить за развитием анемии, которая может потребовать переливания крови. Анемия может развиться, несмотря на снижение уровня билирубина. Клинический опыт показывает, что долгосрочные неблагоприятные биологические эффекты фототерапии отсутствуют, минимальны или неизвестны.
Термин «синдром бронзового ребенка» относится к темному, серовато-коричневому окрашиванию кожи, которое иногда отмечается у младенцев, получающих фототерапию. Почти у всех младенцев с этим синдромом наблюдалось значительное повышение уровня прямого билирубина и др. признаки обструктивного заболевания ЖВП. Изменение цвета м.б. результатом фотоиндуцированного изменения порфиринов, которые часто присутствуют при холестатической желтухе и могут сохраняться многие месяцы. Несмотря на развитие «синдрома бронзового ребенка», фототерапию при необходимости можно продолжить.
2. Внутривенный иммуноглобулин. Введение в/в иммуноглобулина человека нормального («Иммуноглобулина») является дополнительным лечением гипербилирубинемии, вызванной изоиммунной ГБН. Его использование рекомендуется, когда уровень билирубина в сыворотке крови приближается к значениям, являющимся показаниями для обменного переливания крови, несмотря на максимальное вмешательство, включая фототерапию, введение в/в иммуноглобулина человека нормального («Иммуноглобулина») (0,5-1,0 г/кг; Q12H) снижает потребность в обменном переливании крови как при ГБН, связанной с несовместимостью по группе крови АВО, так и при резус-конфликте, предположительно за счет уменьшения гемолиза.
3. Металлопорфирины. Возможной дополнительной терапией является использование металлопорфиринов при гипербилирубинемии. Металлопорфирин Sn-мезопорфирин является многообещающим кандидатом для лекарственной терапии. Предполагаемый механизм действия заключается в конкурентном ферментативном ингибировании лимитирующего скорость процесса превращения гемового белка в биливердин (промежуточный метаболит в образовании неконъюгированного билирубина) под действием гемоксигеназы.
Однократное в/м введение в 1-й день жизни может снизить потребность в последующей фототерапии. Такая терапия м.б. полезна, когда ожидается развитие желтухи, особенно у пациентов с несовместимостью по группе крови АВО или дефицитом Г-6-ФД, или когда есть возражения против использования продуктов крови, напр., если пациенты принадлежат к Свидетелям Иеговы. Осложнения металлопорфиринов включают временную эритему, если младенец получает фототерапию.
Назначение Sn-мезопорфирина может снизить уровень билирубина и уменьшить как потребность в фототерапии, так и продолжительность пребывания в больнице; однако остается неясным, изменит ли лечение металлопорфиринами неконъюгированной гипербилирубинемии риск ядерной желтухи или отдаленных нарушений развития НС. Данные об эффективности, токсичности и долгосрочной пользе все еще продолжают оцениваться.
4. Обменное переливание крови. Обменное переливание двойного объема крови выполняется, если при интенсивной фототерапии не удалось снизить уровень билирубина до безопасного диапазона, и риск ядерной желтухи превышает риск процедуры. Возможные осложнения при обменном переливании крови достаточно серьезны и включают метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипогликемию, гипокальциемию, тромбоцитопению, перегрузку объемом, аритмии, некротического энтероколита, инфекцию, реакцию «трансплантат против хозяина» и смерть. Это широко распространенное лечение повторяют, если необходимо, чтобы поддерживать уровни непрямого билирубина в безопасном диапазоне (см. рис. 3 и табл. 7).
Разл. факторы могут повлиять на решение о проведении обменного переливания двойного объема крови у пациента. Появление клинических признаков ядерной желтухи — показание к обменному переливанию крови при любом уровне билирубина в сыворотке крови. Здоровый доношенный ребенок с физиол. желтухой или желтухой грудного молока может удовлетворительно переносить концентрацию билирубина немного >25 мг/дл без видимого негативного воздействия, тогда как у недоношенного ребенка с плохим состоянием здоровья ядерная желтуха может развиваться при значительно более низком уровне билирубина.
Значения билирубина, близкие к тем, которые считаются критическими для данного пациента, м.б. показанием для обменного переливания крови в течение 1 или 2 дней после рождения, если ожидается дальнейшее повышение уровня билирубина, но обычно не после 4-го дня у доношенного ребенка или после 7-го дня у недоношенного ребенка, потому что в эти сроки можно ожидать неминуемого падения концентрации билирубина, поскольку механизм конъюгации в печени становится более эффективным.
