Гипербилирубинемия — частая и в большинстве случаев доброкачественная проблема у новорожденных. Желтуха наблюдается в течение 1-й нед после рождения у 60% доношенных и у 80% недоношенных детей. Желтый цвет обычно обусловлен накоплением в коже неконъюгированного, неполяризованного, жирорастворимого пигмента билирубина. Этот неконъюгированный билирубин (обозначаемый как непрямой по реакции Ван ден Берга) является конечным продуктом катаболизма гемового белка в результате ряда ферментативных реакций под действием гемоксигеназы, биливердинредуктазы и неферментативных восстановителей в ретикулоэндотелиальных клеток (кл.).
Желтуха также м.б. частично связана с отложением пигмента из конъюгированного билирубина — конечного продукта метаболизма непрямого, неконъюгированного билирубина, который подвергся конъюгации в микросомах клеток печени под действием фермента уридин-дифосфоглюкуронил-трансферазой с образованием поляризованного, водорастворимого глюкуронида билирубина (прямого). Билирубин может играть физиол. роль в качестве антиоксиданта, но ↑ уровня непрямого, неконъюгированного билирубина потенциально нейротоксично.
Несмотря на то, что конъюгированная форма не является нейротоксичной, прямая гипербилирубинемия указывает на потенциально серьезные нарушения функции печени или системное заболевание.
а) Этиология. В неонатальном периоде метаболизм билирубина находится в переходном периоде от фетальной стадии, во время которой плацента является основным путем элиминации жирорастворимого неконъюгированного билирубина, к стадии взрослого человека, при которой водорастворимая конъюгированная форма выводится из организма кл. печени в систему ЖВП и ЖКТ. Неконъюгированная гипербилирубинемия м.б. вызвана или усилена любым фактором, который
(а) увеличивает нагрузку билирубином на печеночный метаболизм (гемолитическая анемия, полицитемия, кровоподтеки или внутреннее кровотечение, сокращение срока жизни эритроцитов в результате их незрелости или трансфузии, усиление энтерогепатической циркуляции, инфекции);
(б) повреждает или снижает активность фермента трансферазы или др. родственных ферментов (генетическая недостаточность, гипоксия, инфекция, недостаточность ЩЖ);
(в) конкурирует или блокирует фермент трансферазу (ЛС и др. в-ва, требующие конъюгации с глюкуроновой кислотой); или
(г) приводит к отсутствию или уменьшению количества фермента или к снижению захвата билирубина кл. печени (генетический дефект, недоношенность).
Полиморфизм генов изофермента уридиндифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1А1 и переносчика органических анионов 1В1 в печени, в отдельности или в комбинации, влияет на частоту неонатальной гипербилирубинемии.
Токсические эффекты повышенных концентраций неконъюгированного билирубина в сыворотке крови усугубляются факторами, снижающими удержание билирубина в кровотоке (гипопротеинемия, высвобождение билирубина из участков его связывания с альбумином за счет конкурентного связывания таких ЛП, как сульфизоксазол и «Моксалактам», ацидоз и повышенная концентрация свободных жирных кислот в результате гипогликемии, голодания или гипотермии). Нейротоксические эффекты напрямую связаны не только с проницаемостью ГЭБ и мембран нервных клеток, но и с чувствительностью нейронов к повреждению; на все эти параметры отрицательно влияют асфиксия, недоношенность, гиперосмоляльность и инфекция.
Раннее и частое кормление смесью снижает уровень билирубина в сыворотке крови, тогда как грудное вскармливание и обезвоживание ↑ концентрацию билирубина. Задержка отхождения мекония, который содержит 1 мг билирубина/дл, может способствовать развитию желтухи из-за энтерогепатической рециркуляции после деконъюгации кишечной глюкуронидазой (рис. 1). ЛС, напр., окситоцин (у матери), и хим. в-ва, используемые в отделении новорожденных, напр., фенольные моющие средства, также могут вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию.
Рисунок 1. Метаболизм билирубина в неонатальном периоде. Скорость образования билирубина у новорожденных составляет 6-8 мг/кг в сутки (в отличие от 3-4 мг/кг в сутки у взрослых). Нерастворимый в воде билирубин связывается с альбумином. На границе плазмы и поверхности гепатоцита мембранный переносчик печени (билитранслоказа) транспортирует билирубин к цитозольному связывающему белку (лигандину или белку Y, в настоящее время известному как глутатион-5-трансфераза), который предотвращает обратную абсорбцию в плазму крови. Билирубин превращается в билирубинмоноглюкуронид. Новорожденные выделяют больше билирубинмоноглюкуронида, чем взрослые. У плода конъюгированный нерастворимый в липидах билирубинмоноглюкуронид и билирубина диглюкуронид должны деконъюгироваться тканевыми β-глюкуронидазами для облегчения плацентарного переноса жирорастворимого неконъюгированного билирубина через липидные мембраны плаценты. После рождения кишечные или содержащиеся в молоке глюкуронидазы способствуют энтерогепатической рециркуляции билирубина и, возможно, развитию гипербилирубинемии
б) Клинические проявления. Желтуха обычно появляется в раннем неонатальном периоде, в зависимости от этиологии. Желтуха, связанная с отложениями в коже непрямого билирубина, характеризуется ярко-желтым или оранжевым цветом, а желтуха обструктивного типа (прямой билирубин) приводит к зеленоватому или землисто-желтому оттенку. Желтое окрашивание кожи обычно распространяется сверху вниз, начиная с лица и до кожи живота, а затем к ступням по мере повышения уровня билирубина в сыворотке крови. Надавливание на кожу может выявить анат. прогрессирование желтухи (лицо 5 мг/дл; середина живота — 15 мг/дл; подошвы — 20 мг/дл), но клиническое обследование не позволяет достоверно оценить уровни билирубина в сыворотке крови.
Неинвазивные методы чрескожного измерения уровня билирубина, которые коррелируют с его концентрацией в сыворотке крови, могут использоваться для скрининга у младенцев, но пациентам с повышенными (для данного возраста) результатами чрескожного измерения уровня билирубина, прогрессирующей желтухой либо риском гемолиза или сепсиса показано определение уровня билирубина в сыворотке крови. Младенцы с тяжелой гипербилирубинемией м.б. вялыми и плохо сосать, а без лечения нередко развивается острая билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха).
в) Дифференциальная диагностика. Различие между физиол. и патологической желтухой относится к срокам, скорости нарастания и степени гипербилирубинемии, потому что некоторые из причин физиол. желтухи (напр., большая масса эритроцитов, снижение способности к конъюгации билирубина, усиление энтерогепатической циркуляции) также могут приводить к патологической желтухе. Оценка должна проводиться на основании факторов риска, клинической картины и тяжести гипербилирубинемии (табл. 2-4).
Желтуху, которая присутствует при рождении или появляется в течение первых 24 ч после рождения, следует рассматривать как патологическую и проводить немедленное обследование.
Возможные диагнозы включают эритробластоз плода, скрытое кровотечение, сепсис или врожденные инфекции, включая сифилис, ЦМВ, краснуху и токсоплазмоз. О гемолизе может свидетельствовать быстрое повышение концентрации билирубина в сыворотке крови (>0,5 мг/дл в час), анемия, бледность, ретикулоцитоз, гепатоспленомегалия и положительный семейный анамнез. Необычайно высокая доля прямого билирубина м.б. характерна для желтухи у младенцев, перенесших в/маточные переливания крови для лечения эритробластоза плода. Желтуха, которая впервые появляется на 2-3-й день, обычно носит физиол. характер, но может представлять собой более тяжелую форму. Семейная негемолитическая желтуха (синдром Криглера-Найяра*) и желтуха грудного вскармливания с ранним началом манифестируют на 2-3-й день жизни.
Желтуха, появляющаяся после 3-го дня, но в течение 1-й нед после рождения свидетельствует о бактериальном сепсисе или ИМП; она также м.б. вызвана др. инфекциями, особенно сифилисом, токсоплазмозом, ЦМВ и энтеровирусом. Вторичная желтуха при обширном кровоподтеке или кровоизлиянии может возникнуть в течение суток после родов или позже, особенно у недоношенных детей. Полицитемия также способна привести к ранней желтухе.
Дифференциальная диагностика (ДД) желтухи, впервые выявленной после первой нед жизни, достаточно широк и включает желтуху грудного молока/грудного вскармливания, сепсис, врожденную атрезию или недостаточность ЖВП, гепатит, галактоземию, гипотиреоз, муковисцидоз и кризы при ГБН, связанной с морфологией эритроцитов и дефицитом ферментов (рис. 2).
Рисунок 2. Схематический подход к диагностике желтухи новорожденных. Глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа; ПК — пируваткиназа.
Дифференциальная диагностика (ДД) персистирующей желтухи в течение первого мес жизни включает холестаз, связанный с перееданием, гепатит, ЦМВ, сифилис, токсоплазмоз, семейную негемолитическую желтуху, врожденную атрезию ЖВП, галактоземию и синдром сгущения желчи после ГБН. В редких случаях физиол. желтуха также может сохраняться несколько нед, напр., у младенцев с гипотиреозом или стенозом привратника.
Независимо от срока гестации или времени появления желтухи, пациентам со значительной гипербилирубинемией и детям с симптомами или признаками необходимо полное диагностическое обследование, которое включает определение фракций прямого и непрямого билирубина, Hb, количества ретикулоцитов, группы крови, пробы Кумбса и исследования мазка периферической крови. Непрямая гипербилирубинемия, ретикулоцитоз и мазок с признаками разрушения эритроцитов указывают на гемолиз (см. табл. 3). При отсутствии несовместимости по группе крови возможен неиммунологически индуцированный гемолиз. Если количество ретикулоцитов, результат пробы Кумбса и уровень прямого билирубина в норме, у новорожденного м.б. физиол. или патологическая непрямая гипербилирубинемия (см. рис. 2).
Если есть прямая гипербилирубинемия, ДД включает гепатит, врожденные патологии ЖВП (атрезия ЖВП, недостаточность ЖВП, болезнь Байлера), холестаз, врожденные нарушения обмена в-в, муковисцидоз, врожденный гемосидероз и сепсис.
г) Физиологическая желтуха (желтушность новорожденных). В норме уровень непрямого билирубина в сыворотке пуповинной крови составляет 1-3 мг/дл и повышается со скоростью <5 мг/дл/24 ч; т.о., желтуха становится видимой на 2-й или 3-й день, обычно достигая пика между 2-м и 4-м днями при концентрации билирубина 5-6 мг/дл, которая снижается до <2 мг/дл между 5-м и 7-м днями после рождения. Желтуха, связанная с этими изменениями, считается физиол. и, как полагают, является результатом увеличения продукции билирубина в результате распада эритроцитов плода в сочетании с временным ограничением конъюгации билирубина в незрелой печени новорожденного.
В целом, у 6-7% доношенных детей уровни непрямого билирубина составляют >13 мг/дл, и у <3% непрямого билирубина составляют >15 мг/дл. Факторы риска повышения концентрации непрямого билирубина включают возраст матери, расовую принадлежность (китайцы, японцы, корейцы, коренные американцы), СД у матери, недоношенность, ЛП (витамин К3, новобиоцин), высоту над уровнем моря, полицитемию, мужской пол, трисомию 21, кровоподтеки на коже, кровоизлияние (кефалогематома), индукцию родов окситоцином, грудное вскармливание, ↓ МТ (обезвоживание или недостаточность калорий), задержку опорожнения кишечника и наличие физиол. желтухи в семейном анамнезе или у братьев и сестер (см. табл. 2).
У младенцев без этих факторов уровни непрямого билирубина редко повышаются >12 мг/дл, тогда как дети с несколькими факторами риска с большей вероятностью будут иметь более высокий уровень билирубина. Сочетание грудного вскармливания, активности варианта глюкуронозилтрансферазы и изменений в гене транспортера органических анионов-2 увеличивает риск гипербилирубинемии. Прогноз риска чрезмерной физиол. желтухи м.б. основан на почасовых уровнях билирубина в первые 24-72 ч жизни (рис. 3). Результаты чрескожного измерения уровня билирубина линейно коррелируют с концентрацией билирубина в сыворотке крови и могут использоваться для скрининга. Уровень непрямого билирубина у доношенных детей снижается до нормальных показателей у взрослых (1 мг/дл) к 10-14-му дню жизни.
Рисунок 3. Прогнозирование риска у доношенных и недоношенных новорожденных на основании почасовых значений билирубина в сыворотке крови. Зона высокого риска находится выше линии 95-го процентиля. Зона промежуточного риска подразделяется на зоны более высокого и более низкого риска по линии 75-го процентиля. Зона низкого риска была выборочно и статистически определена по 40-му процентилю.
Стойкая непрямая гипербилирубинемия после 2 нед жизни указывает на гемолиз, наследственную недостаточность глюкуронилтрансферазы, желтуху грудного вскармливания, гипотиреоз или кишечную непроходимость.
Желтуха, связанная со стенозом привратника, м.б. результатом недостаточности калорий, относительной недостаточности печеночной уридиндифосфоглюкуронилтранс-феразой или увеличения энтерогепатической циркуляции билирубина из кишечника. У недоношенных детей повышение уровня билирубина в сыворотке крови обычно такое же или несколько медленнее, но более длительное, чем у доношенных детей. Пиковые уровни 8-12 мг/дл обычно не достигаются вплоть до 4-7-го дня после рождения, а желтуха редко наблюдается после 10-го дня, что соответствует созреванию механизмов метаболизма и выведения билирубина.
Диагноз физиол. желтухи у доношенных или недоношенных детей м.б. установлен только путем исключения известных причин желтухи на основании истории болезни, клинических и лабораторных данных (см. табл. 4). В целом, поиск причины желтухи следует проводить, если (1) она появляется в первые 24-36 ч после рождения, (2) уровень билирубина в сыворотке крови повышается со скоростью >5 мг/дл/24 ч, (3) уровень билирубина в сыворотке крови >12 мг/дл у доношенного ребенка (особенно при отсутствии факторов риска) или 10-14 мг/дл у недоношенного ребенка, (4) желтуха сохраняется через 10-14 дней после рождения или (5) доля прямого билирубина в любое время составляет >2 мг/дл.
Др. факторами, указывающими на патологическую причину желтухи, являются семейный анамнез ГБН, бледность, гепатомегалия, спленомегалия, неэффективность фототерапии для снижения уровня билирубина, рвота, сонливость, трудности с кормлением, чрезмерная ↓ МТ, апноэ, брадикардия, отклонение от нормы жизненно важных показателей (включая гипотермию), светлый стул, темная моча с «+» результатом определения билирубина, нарушение свертываемости крови и признаки ядерной желтухи.
д) Патологическая гипербилирубинемия. Желтуха и лежащая в ее основе гипербилирубинемия считаются патологическими, если время появления, продолжительность или характер значительно отличаются от физиол. желтухи, или если течение соответствует физиол. желтухе, но есть др. причины подозревать особый риск нейротоксичности. Не всегда возможно определить точную причину патологического повышения уровня неконъюгированного билирубина, но у многих младенцев обнаруживаются сопутствующие факторы риска, такие как азиатское происхождение, недоношенность, грудное вскармливание и ↓ MT.
Часто для младенцев, основной проблемой у которых, вероятно, является дефицит или неактивность билирубинглюкуронилтрансферазы (синдром Жильбера), а не чрезмерная нагрузка билирубином на систему выведения, используются термины «чрезмерная физиол. желтуха» и «гипербилирубинемия новорожденных» (см. табл. 2). Сочетание дефицита Г-6-ФД и мутации промоторной области гена уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы-1 вызывает непрямую гипербилирубинемию при отсутствии признаков гемолиза. Нефизиологическая гипербилирубинемия также м.б. связана с мутациями в гене уридин-дифосфоглюкуронил-трансферазы билирубина.
Максимальный риск, связанный с непрямой гипербилирубинемией — это развитие вызванной билирубином неврологической дисфункции, которая обычно возникает при высоком уровне непрямого билирубина. Развитие ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) зависит от уровня непрямого билирубина, продолжительности воздействия высоких концентраций билирубина, причины желтухи и самочувствия ребенка. Неврологические нарушения, включая ядерную желтуху, могут возникать при более низких уровнях билирубина у недоношенных детей и при наличии асфиксии, в/желудоч-кового кровоизлияния, гемолиза или ЛП, вытесняющих билирубин из связи с альбумином. Точный уровень непрямого билирубина в сыворотке крови, который опасен для детей с ОНМТ при рождении, неизвестен.
е) Желтуха, связанная с грудным вскармливанием. Значительное повышение уровня неконъюгированного билирубина (желтуха грудного молока) развивается у ~2% доношенных детей после 7-го дня жизни, при этом максимальные концентрации билирубина достигают 10-30 мг/дл в течение 2-3 нед. При продолжении грудного вскармливания билирубин постепенно снижается, но может сохраняться в течение 3-10 нед на более низких уровнях. Если грудное вскармливание прекращается, уровень билирубина в сыворотке крови быстро падает, достигая диапазона нормальных значений в течение нескольких дней. При возобновлении грудного вскармливания билирубин редко возвращается к предыдущим высоким уровням. Фототерапия может давать некоторый эффект. В редких случаях у пациентов с желтухой грудного молока развивается ядерная желтуха.
Этиология желтухи грудного молока до конца не ясна, хотя β-глюкуронидаза приводит к деконъюгации билирубина и усилению энтерогепатической циркуляции; также играют роль др. факторы в грудном молоке, которые могут нарушать конъюгацию билирубина (напр., прегнандиол, свободные жирные кислоты).
Позднюю желтуху, связанную с грудным молоком, следует отличать от ранней, чрезмерной неконъюгированной гипербилирубинемии, известной как желтуха грудного вскармливания, которая возникает на первой нед после рождения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании; в этих случаях уровень билирубина обычно выше, чем у детей, находящихся на искусственном вскармливании (рис. 4). Более низкое потребление молока до установления лактации может привести к обезвоживанию и гемоконцентрации билирубина, а также вызывает более редкий стул, что, в свою очередь, увеличивает энтерогепатическую циркуляцию билирубина.
Рисунок 4. Распределение максимальных уровней билирубина в течение 1-й нед жизни у младенцев европеоидной расы с массой тела >2500 г, находящихся на грудном и на искусственном вскармливании.
Профилактическое назначение воды с глюкозой младенцам, находящимся на грудном вскармливании, связано с более высоким уровнем билирубина, отчасти из-за снижения потребления грудного молока с более высокой калорийностью, и поэтому не показано.
Частое кормление грудью (>10 за 24 ч), совместное пребывание матери и ребенка с ночными кормлениями и постоянная поддержка лактации могут снизить частоту возникновения ранней желтухи грудного вскармливания. Кроме того, целесообразно добавление смеси или сцеженного грудного молока, если объем питания представляется недостаточным, наблюдается чрезмерная потеря МТ или ребенок выглядит обезвоженным.
ж) Неонатальный холестаз. См. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
з) Врожденная атрезия желчевыводящих путей. См. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Желтуха, сохраняющаяся >2 нед или сопровождающаяся ахолическим калом и темной мочой, указывает на атрезию ЖВП. Всем младенцам с такими симптомами требуется немедленное диагностическое обследование с определением уровня прямого билирубина.
