а) Этиология. Mycoplasma — небольшие плеоморфные бактерии, которые обычно не имеют клеточной стенки и прикрепляются к клеточной мембране. Многие из биологических свойств микоплазм на самом деле обусловлены отсутствием жесткой клеточной стенки, включая устойчивость к β-лактамным АБ.
Эти распространенные микроорганизмы трудно культивировать, они принадлежат к семейству Mycoplasmataceae в классе Mollicutes и представляют собой самые маленькие самовоспроизводящиеся микроорганизмы, известные на сегодняшний день. Геном многих видов Mycoplasma является одним из самых маленьких геномов прокариот.
Семейство Mycoplasmataceae состоит из двух родов, ответственных за инфицирование человека: Mycoplasma и Ureaplasma. Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma spp., которые включают Ureaplasma urealyticum (биовар 2) и Ureaplasma parvum (биовар 1), считаются урогенитальными патогенами человека и рассматриваются в этой главе.
Генитальные микоплазмы часто связаны с ИППП, такими как цервицит и негонококковый уретрит, или с послеродовыми инфекциями, такими как эндометрит.
М. hominis и Ureaplasma spp. обычно колонизируют женские половые пути и могут вызвать хориоамнионит, колонизацию новорожденных и перинатальные инфекции. Два др. вида генитальных микоплазм, Mycoplasma fermentans и Mycoplasma penetrans, были обнаружены в респираторных или мочеполовых выделениях, главным образом, у ВИЧ-инфицированных пациентов.
б) Эпидемиология. М. hominis и Ureaplasma spp. — комменсальные микроорганизмы в нижних отделах половых органов и МВП у женщин и мужчин в постпубертатном периоде. Частота колонизации этими бактериями напрямую связана с низким социально-экономическим статусом, гормональными изменениями и этнической принадлежностью и увеличивается пропорционально в зависимости от сексуальной активности, будучи самой высокой среди людей с несколькими сексуальными партнерами.
Колонизация у женщин наиболее велика во влагалище и ниже — в эндоцервиксе, уретре и эндометрии, при этом частота для Ureaplasma spp. колеблется от 40 до 80% и для М. hominis от 21 до 50% среди сексуально активных клинически здоровых женщин. Уреаплазма реже выделяется из мочи, чем из шейки матки, но М. Hominis присутствует в моче и шейке матки примерно с одинаковой частотой. Колонизация у мужчин встречается реже и происходит преимущественно в уретре. Среди детей препубертатного возраста и взрослых, не ведущих половую жизнь, уровень колонизации <10%.
М. Genitalium вызывает 15-20% случаев негонококкового уретрита у мужчин и играет роль в возникновении цервицита и ВЗОМТ у женщин. Исследования с использованием ПЦР показывают, что колонизация нижних отделов урогенитального тракта у женщин М. Genitalium встречается реже, чем М. Hominis или Ureaplasma spp.
в) Передача инфекции. Генитальные микоплазмы передаются половым путем или вертикальным путем от матери к младенцу. Как и др. перинатальные инфекции, вертикальная передача может происходить при восходящей в/утробной инфекции, гематогенном распространении трансплацентарно или во время родов при колонизированных родовых путях.
Частота передачи среди новорожденных, рожденных женщинами, колонизированными Ureaplasma spp., составляет 18-88%. Показатели неонатальной колонизации выше среди младенцев с МТ <1000 г, рожденных с хориоамнионитом или от матерей с более низким социально-экономическим статусом. Колонизация новорожденных носит временный характер и уменьшается пропорционально возрасту. Микроорганизмы м.б. выделены из глотки, влагалища, прямой кишки и, иногда, из конъюнктивы новорожденного в течение 3 мес после рождения.
г) Патогенез. Генитальные микоплазмы могут вызывать хроническое воспаление органов МПС и амниотических оболочек. Эти бактерии обычно живут в состоянии прикрепления к респираторному или урогенитальному тракту, но могут распространяться на др. органы при нарушении работы слизистой оболочки или ослабленной либо незрелой иммунной системе, напр. у недоношенных детей.
Ureaplasma spp. может инфицировать амниотический пузырь на ранних сроках беременности без разрыва амниотических оболочек, что приводит к клинически бессимптомному хроническому хориоамниониту, характеризующемуся интенсивной воспалительной реакцией. Прикрепление к эндотрахеальному эпителию плода человека может вызвать гибель ресничек, образование синцития и гибель эпителиальных клеток. Исследования in vitro показывают, что Ureaplasma spp. стимулирует выработку макрофагами ИЛ-6 и ФНОа.
Кроме того, вероятны высокие концентрации провоспалительных цитокинов, которые м.б. связаны с развитием бронхолегочной дисплазии недоношенных, так как моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 и ИЛ-8, были обнаружены в трахеальных секретах младенцев с ОНМТ при рождении, колонизированных Ureaplasma spp. Иммунитет требует АТл, специфичных для серотипа. Т.о., недостаток материнских АТл м.б. причиной более высокого риска заболевания недоношенных новорожденных.
д) Клинические проявления. Основные синдромы, связанные с Ureaplasma spp., М. genitalium и М. hominis, представлены в табл. 1.
1. Внутриутробные и неонатальные инфекции:
- Хориоамнионит и ранние инфекции. Генитальные микоплазмы связаны с разл. инфекциями плода и новорожденного. Ureaplasma spp. может вызвать клинически невыраженный хориоамнионит, приводящий к самопроизвольному аборту, гибели плода или преждевременным родам. Роль уреаплазмы в клиническом хориоамнионите до сих пор неясна. Связь между преждевременными родами и уреаплазмой остается неопределенной.
Исследования показали, что женщины с Ureaplasma spp., обнаруженной с помощью ПЦР в околоплодных водах в период 12-20 нед беременности, имеют повышенный риск преждевременных родов и родоразрешения. Ureaplasma spp. также м.б. выделена из образцов трахеи, крови, СМЖ или биоптатов легких у 50% больных младенцев <34 нед беременности. В исследовании 351 пары «мать/ребенок» Ureaplasma spp. или М. hominis из пуповинной крови были выделены у 23% младенцев, рожденных между 23 и 32 нед беременности, что коррелировало с развитием ССВР.
- Бронхолегочная дисплазия. Роль этих организмов в развитии тяжелой ДН, потребности в ИВЛ, развитии бронхолегочной дисплазия или смерти остается спорной. Тем не менее метаанализ опубликованных исследований выявил респираторную колонизацию Ureaplasma spp. как самостоятельный фактор риска развития бронхолегочной дисплазии. Однако исследования терапии эритромицином у недоношенных новорожденных высокого риска с трахеобронхиальной колонизацией U. urealyticum не выявили каких-либо различий в развитии бронхолегочной дисплазии у леченных и нелеченных младенцев.
На сегодняшний день недостаточно доказательств, подтверждающих эффективность использования АБТ у недоношенных детей из группы риска или с подтвержденной инфекцией Ureaplasma spp. для предотвращения развития бронхолегочной дисплазии.
- Инфекции центральной нервной системы. М. hominis и Ureaplasma spp. были выделены из СМЖ недоношенных и, реже, доношенных детей. Однако клиническое значение выделения этих бактерий из СМЖ неясно, одновременное выделение др. патогенов необычно, и у большинства младенцев нет явных признаков заболевания ЦНС. Эти бактерии могут представлять собой настоящие патогены и м.б. связаны с заболеванием ЦНС в зависимости от восприимчивости хозяина/гестационного возраста и патогенности бактерий.
В целом плеоцитоз СМЖ не является постоянным, и спонтанное избавление от микоплазм зарегистрировано без специфической терапии. Вызванный Ureaplasma spp. менингит был связан с в/желудочковым кровотечением и гидроцефалией. Ограниченные данные предполагают, что менингит, вызванный М. hominis, м.б. связан со значительной заболеваемостью и смертностью.
В обзоре 29 зарегистрированных случаев неонатального менингита, вызванного М. hominis, 8 (28%) новорожденных умерли и у 8 (28%) развились неврологические последствия. Возраст начала менингита колеблется от 1 до 196 дней жизни, и микроорганизмы могут сохраняться в СМЖ без лечения от нескольких дней до недель. Пахименингит м.б. выявлен на МРТ.
Прочие: М. hominis и Ureaplasma spp. также были связаны с неонатальным конъюнктивитом, абсцессами (в основном в области электрода на коже головы и связанными с М. hominis), бактериемией и некротическим энтероколитом.
2. Мочеполовые инфекции. У сексуально активных подростков и взрослых генитальные микоплазмы связаны с ИППП, и редко связаны с очаговыми инфекциями вне половых путей. U. urealyticum (не U. parvum) и М. genitalium являются признанными этиологическими агентами негонококкового уретрита, в основном у мужчин. Эти микроорганизмы могут вызвать 20% негонококкового уретрита либо сами по себе, либо в ассоциации с Chlamydia trachomatis. Редкие осложнения негонококкового уретрита включают эпидидимит и простатит.
Сальпингит, цервицит, ВЗОМТ и эндометрит были описаны у женщин, чаще при участии М. genitalium и, в меньшей степени, М. hominis.
3. Врожденные инфекции. Ureaplasma spp. и инфекции М. hominis редко встречаются после неонатального периода. Об этих инфекциях сообщалось как у иммунокомпетентных, так и у детей с ослабленным иммунитетом, в том числе у пациентов с гипогаммаглобулинемией, лимфомой или у реципиентов трансплантатов солидных органов, которые, по-видимому, подвергаются более высокому риску инфицирования.
Сообщалось о уреаплазменной пневмонии, остеомиелите, артрите, менингите, медиастините, бактериемии, инфекции трансплантата аорты и раневых инфекциях после кесарева сечения. Последние данные позволяют предположить, что Ureaplasma spp. ассоциируется с синдромом гипераммониемии после трансплантации, редким, но потенциально смертельным осложнением.
М. hominis чаще всего встречается при системных инфекциях и была связана с поражениями ЦНС (включая менингит, абсцессы ГМ, субдуральную эмпиему и нефункционирующие шунты), инфекциями хирургических ран, артритом (до 50% случаев связаны с предшествующими манипуляциями на мочеполовом тракте), протезным и нативным эндокардитом, остеомиелитом и пневмонией. Есть сообщения об опасном для жизни медиастините, инфекциях ран грудины, плеврите, перитоните и перикардите с высокими показателями смертности у пациентов после трансплантации органов.
Эти инфекции следует подозревать при «-» посевах на системные или местные инфекции, если образцы были правильно собраны и до начала АБТ.
е) Диагностика. У всех молликутов отсутствует клеточная стенка, и поэтому они не видны при окрашивании по Граму. М. hominis и Ureaplasma spp. могут расти в бесклеточной среде и требуют стеринов для роста, образуя характерные колонии на агаре. Колонии М. hominis имеют диаметр 200-300 мкм и выглядят как «яичница-глазунья», в то время как колонии Ureaplasma spp. имеют меньший размер (диаметр 16-60 мкм). М. genitalium — прихотливый микроорганизм, который с трудом м.б. изолирован в системах культивирования клеток.
Большинство больничных диагностических микробиологических лабораторий не готовы к культивированию этих патогенов, и тесты на основе нуклеиновых кислот являются предпочтительным методом диагностики. Анализы на основе ПЦР обладают большей чувствительностью и обеспечивают более практичный метод обнаружения. Серологические тесты имеют ограниченную ценность в клинических условиях и коммерчески недоступны для диагностических целей.
1. Инфекция половых путей. Подтверждение инфекции половых путей затруднено из-за высокой скорости колонизации влагалища и уретры. Негонококковый уретрит обычно определяется как впервые возникшие выделения из уретры или дизурия, обнаружение >5 полиморфноядерных лейкоцитов в п.з. при микроскопии с масляной иммерсией при окраске по Граму выделений из уретры в отсутствии гр/о-диплококков (т.е. Neisseria gonorrhoeae). Отсутствие клеточной стенки не позволяет идентифицировать эти бактерии стандартным окрашиванием по Граму.
Обнаружение Ureaplasma spp. или М. hominis методом ПЦР доступны для разл. образцов, включая мочу, амниотическую жидкость, ткань плаценты, респираторные образцы, синовиальную жидкость и мазки из шейки матки, уретры и влагалища. М. genitalium часто идентифицируют с помощью ТАНК в образцах мочи с первым мочеиспусканием у мужчин и вагинальных мазках у женщин.
2. Новорожденные. Ureaplasma spp. и М. hominis были выделены из мочи, крови, СМЖ, аспиратов трахеи, плевральной жидкости, абсцессов и легочной ткани. Недоношенные новорожденные с клиникой пневмонита, фокальными абсцессами или заболеванием ЦНС (особенно прогрессирующей гидроцефалией с плеоцитозом или без него), у которых бактериальные культуры «-» или у которых нет улучшения при стандартной АБТ, требуют дальнейшего обследования, чтобы исключить генитальные микоплазмы.
Для изоляции требуются специальные среды с использованием мочевины для уреаплазм и аргинина для М. hominis, а клинические образцы необходимо культивировать немедленно или замораживать при температуре -70 °C, чтобы предотвратить гибель микроорганизмов. При посеве в бульон, содержащий аргинин (для М. hominis) или мочевину (для Ureaplasma spp.), на рост указывает щелочная pH. Для выделения Ureaplasma spp. на агаре требуется 1-2 дня для роста и визуализация с помощью препаровального микроскопа, тогда как М. hominis видна «на глаз», но может потребоваться 2-7 дней для роста.
Доступны анализы на основе ПЦР, которые выявят причинную связь этих патогенов при исследованиях заведомо стерильных образцов (СМЖ, суставная жидкость и т.д.).
ж) Лечение. У этих микроорганизмов отсутствует клеточная стенка, и поэтому β-лактамные АБ неэффективны. Эти бактерии также устойчивы к сульфаниламидам и триметоприму, потому что они не производят фолиевую кислоту. Рифамицины не обладают активностью в отношении молликутов (см. табл. 1).
В отличие от др. микоплазм и уреаплазм М. hominis устойчив к макролидам, но в целом чувствителен к клиндамицину и хинолонам. Большинство Ureaplasma spp. чувствительны к макролидам и хинолонам продвинутого поколения, таким как моксифлоксацин, но часто устойчивы к ципрофлоксацину и клиндамицину. Восприимчивость к тетрациклинам различна для обоих микроорганизмов, при этом сообщается о повышении устойчивости. М. genitalium обычно чувствителен к макролидам и моксифлоксацину, с переменной устойчивостью к тетрациклинам и клиндамицину.
1. Подростки и взрослые. Рекомендуемое лечение негонококкового уретрита должно включать АБ, обладающие активностью против С. trachomatis, либо доксициклин (внутрь 100 мг 2 р/сут, 7 дней), либо азитромицин (внутрь 1 г однократно). Рецидив негонококкового уретрита после завершения лечения предполагает наличие устойчивых к доксициклину или азитромицину М. genitalium. Если исходная эмпирическая схема не включала макролиды, м.б. показано повторное лечение азитромицином. Азитромицин также предпочтителен для детей <8 лет и у детей с аллергией на тетрациклины. Вместе с тем, если пациенты изначально получали азитромицин, повторное лечение моксифлоксацином м.б. наиболее эффективным.
До введения азитромицина у 60% пациентов с негонококковым уретритом, вызванным М. genitalium, развивался рецидивирующий или хронический уретрит, несмотря на 1-2 нед лечения доксициклином.
Половых партнеров также следует лечить, чтобы избежать рецидива заболевания у первичного пациента. Негенитальные микоплазменные инфекции могут потребовать хирургического дренирования и длительной АБТ.
2. Новорожденные. Лечение этих инфекций у новорожденных — сложная задача. Доксициклин и хинолоны в этом возрасте обычно не рекомендуется применять из-за их токсичности. Кроме того, м.б. сложно установить причинно-следственную связь. Как правило, терапия новорожденных с инфекциями генитальной микоплазмы показана, если инфекции связаны с выделением чистой культуры микроорганизма или если микроорганизм обнаружен с помощью ПЦР из обычно стерильного места в сочетании с похожими проявлениями заболевания, чтобы обеспечить лечение инфекционного процесса, а не колонизацию.
Лечение обычно основано на предполагаемой чувствительности к противомикробным ЛП, поскольку тестирование на чувствительность не всегда доступно для отдельных изолятов (см. табл. 1). Для младенцев с симптоматической инфекцией ЦНС описаны способы лечения с помощью хлорамфеникола, доксициклина и моксифлоксацина. Долгосрочные последствия бессимптомной инфекции ЦНС, связанной с генитальными микоплазмами, особенно при отсутствии плеоцитоза, неизвестны. Поскольку микоплазмы могут спонтанно исчезать из СМЖ, терапия должна включать минимальный риск.
