Градиент Shh на средней линии также определяет дифференцировку зрительного стебля от глазного бокала. Shh индуцирует экспрессию маркеров зрительного стебля, Рах2, Vax1 и Vax2. Чрезмерная экспрессия Shh на этой стадии вызывает более обширную экспрессию вентрального маркера Рах2 и супрессию Рах6. В результате реципрокной репрессии транскрипции между Рах2 и Рах6 образуется граница зон будущего зрительного стебля и презумптивной нейрортины, т.е. экспрессия Рах2 является маркером презумптивного зрительного стебля, а Рах6 — презумптивной нейроретины.
Мутация потери функции Рах2 вызывает кодовому зрительного нерва — дефект полного закрытия эмбриональной глазной щели. Предполагается, что это результат экспансии домена РАХ6 в зону презумптивного зрительного стебля за счет домена РАХ2. Мутации потери функции Vax2 или его паралога Vax1 у мышей вызывают развитие колобомы зрительного нерва, очевидно, вследствие недостаточности репрессии экспрессии РАХ6. У данио-рерио гены Vax1 и Vax2 экспрессируются в перекрывающихся вентральных доменах внутри развивающихся глаз, при их блокировании не происходит закрытия эмбриональной глазной щели и нейроретина прорастает в вентральную зону.
Дальнейший контроль функции Vaxl/2 осуществляется через контроль ядерной локализации этих белков посредством сигнальной системы SHH.
Shh, ретиноевая кислота и ВМР4 определяют строение развивающегося глазного пузыря и проксимо-вентральные и дорсо-дистальные характеристики нейроэктодермы. Bmp4 экспрессируется в дистальном отделе глазного пузыря, а впоследствии — в дорсальной части глазного бокала.
Чрезмерная экспрессия Bmp4 вызывает расширение области экспрессии домена Рах6 и, вследствие этого, репрессию Рах2. Фенотипически это приводит к прорастанию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в зону переднего мозга. У мышей такой же фенотип связан с потерей Smoc1, антагониста BMP. Мутации SMOC1 у человека вызывают тяжелые пороки — анофтальмию, как часть офтальмо-акромегалического синдрома. Чрезмерная экспрессия другого антагониста BMP, Noggin, усиливает экспрессию Рах2 и снижает экспрессию Рах6.
Лечение эмбриона Xenopus ретиноевой кислотой вызывает вентрализацию дорсальной части глазного пузыря и расширение области экспрессии домена Vax2 в дорсальную область. Мутации потери функции рецепторов ретиноевой кислоты вызывают уменьшение размеров вентральной части сетчатки, что приводит к нарушению закрытия эмбриональной глазной щели. Утрата большого числа рецепторов к ретиноевой кислоте вызывает развитие еще большего количества аномалий вентральных структур, в том числе отсутствие вентральной части радужки.
Развитие и морфогенез нейроретины глазного пузыря
Shh и ВМР4 определяют дорсо-вентральную полярность презумптичной нейроретины (presumptive neural retina — PNR) глазного пузыря. Bmp4, индуцируемый Lhx2, в свою очередь индуцирует экспрессию Tbx5 дорсальной презумптивной нейроретины, тогда как Shh в вентральных отделах индуцирует экспрессию Vax2.
Чрезмерная экспрессия Bmp4 у Xenopus вызывает расширение области экспрессии домена Tbx5 в вентральную сторону и суппрессию Vax2. Tbx5 и Vax2 презумптивной нейроретины действуют друг на друга как негативные регуляторы и определяют дорсальное или вентральное положение ткани. Vsx2 (ранее известный как Chx10), фактор транскрипции — парноподобный гомеодомен, экспрессируется в прилежащей к хрусталиковой плакоде презумптивной нейроретине в ответ на индуктивную сигнализацию фактора роста фибробластов поверхностной эктодермы. Мутации VSX2 у мышей и людей вызывают развитие микрофтальмии.
Удаление хрусталиковой плакоды из растущего глазного пузыря вызывает аномальную дифференцировку, при введении экзогенного фактора роста фибробластов этого не происходит.
Формирование хрусталика, сетчатки и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС):
(А) Для формирования хрусталика и образования хрусталиковой плакоды требуется сигнальная система между поверхностной эктодермой и глазным пузырем.
Формирование зрительного стебля происходит под влиянием индукции РАХ2 посредством SHH.
В презумптивной нейроретине LHX2 индуцирует экспрессию ВМР4, который, в свою очередь, индуцирует экспрессию SOX2 в поверхностной эктодерме; это запускает каскад экспрессии факторов трансдукции в хрусталиковой плакоде и индуцирует образование хрусталикового пузырька.
(Б, В). ВМР4 также индуцирует экспрессию ТВХ5.
(Г) Сложная сеть факторов транскрипции посредством индукции и репрессии определяет границы между зрительным стеблем и презумптивной нейроретиной, презумптивной нейроретиной и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
