Хромосомные нарушения при лейкемиях - варианты, частота
В настоящее время обнаружено большое число кариотипических нарушений, связанных с лейкемией. В последние годы стало возможным более точное определение генов, вовлеченных в этот процесс. Был достигнут успех в понимании того, как эти генетические изменения управляют развитием лейкемического процесса.
Важно, что, как и при других онкологических заболеваниях, определены некоторые последовательные изменения, необходимые для развития характерных признаков злокачественного процесса.
При ХМЛ, например, обнаруживают так называемую филадельфийскую хромосому (Ph). Это продукт реципрокной транслокации хромосомы q22 с хромосомой q9. При этом из хромосомы q9 протоонкоген С-abl (тирозинкиназа) перемещается в хромосому q22 на участок гена bcr. На ней образуется слитный ген. Продуктом синтеза в случае ХМЛ является белок с молекулярным весом 210 кДа, а при ОЛЛ — 185 кДа.
При ХМЛ хромосомные нарушения появляются в момент, когда происходит бластическая трансформация. Случаи ХМЛ, при которых не выявляется Ph'-хромосома, иногда возникают из-за фрагментации (рестрикции) abl-bcr участка. Рестрикционные фрагменты не определяются цитогенетическими методами.
При ОМЛ и ОММЛ различным категориям заболеваний (М1-М7), описанным в таблице ниже, присущи специфические хромосомные нарушения. Таблица является очень упрощенным обобщением многих различных нарушений при быстро изменяющейся общей картине. При таких лейкемиях лейкемический процесс происходит на уровне стволовых клеток, что приводит к нарушению в дальнейшем созревании этих клеток.
В случае Т-клеточной ОЛЛ нарушения появляются в 14 хромосоме на участке 14q11, являющемся местом локализации генов (а) и (b) Т-клеточных рецепторов и в 7 хромосоме на участке 7q33-36 (в Т-клеточный рецептор). Транслокация онкогенов, таких как С-тус (t(8;14) (q24;q11)), в этот участок сходна с таковой для генов иммуноглобулина (Ig) при лимфоме Беркитта и может приводить к нарушению деления клеток. Другой специфической транслокацией для Т-клеток является t(11;14).
Часто при ОЛЛ происходит делеция или транслокация в хромосоме 9р, и это особенно связывают с лимфоматозными клиническими особенностями. У 5% детей и 25% взрослых с ОЛЛ обнаружена филадельфийская хромосома, ее присутствие связывают с плохим прогнозом.
Некоторые транслокации и делеции, описанные выше, затрагивают онкогены, которые могут, таким образом, неудачно активировать рост клеток или приводить к мутациям, нарушающим этот рост. Так, рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1) является продуктом гена C-fms и экспрессируется при острой нелимфоцитарной лейкемии.
Его внутрицитоплазматический домен представляет из себя белок стирозинкиназной активностью. CD20 является В-клеточным белком, способным к транедукции клеточных сигналов. И в случае транслокации abl-bcr при ХМЛ, и в описанных выше случаях для ОЛЛ синтезируемые белки обладают тирозинкиназной активностью и вызывают возникновение лейкемии у мышей. Например, в результате мутации р53, распространенной при ХМЛ, синтезируется белок с нарушенными свойствами, неспособный обслуживать включение в клеточный цикл.
Противоречия в оценке прогностического значения некоторых хромосомных аномалий
Транслокация t(8;21), связанная с ОМЛ, блокирует работу белкового комплекса (CBFB-AML1), который активирует некоторые гены. Сходное подавление генной активности вызывает также мутация lnv(16), обнаруженная при ОМЛ. Оба случая связывают с лучшим прогнозом в лечении.
При острой лимфобластной лейкемии генетические транслокации дают преимущества транскрипционным факторам, многие из которых действуют через НОХ-систему транскрипционного контроля. Например, известна транслокация t(12;21), которая приводит к синтезу ТЕL-AML1-белка, подавляющего транскрипцию. Обсуждается, что некоторые из этих генетических изменений повышают восприимчивость или, наоборот, устойчивость к цитотоксическим лекарствам.
Эти примеры показывают, что генетическая нестабильность приводит в результате к биосинтезу белков, которые изменяют рост и дифференцировку клеток.
Морфологическая классификация острых лейкемий. Доля подтипов острых лейкемий миелоидного и моноцитарного происхождения (%).