За последние 30 лет химиотерапия (XT) поздних стадий рака яичника (РЯ) претерпела значительные изменения. Злокачественные новообразования яичников одни из первых среди солидных опухолей проявили чувствительность к этому методу. Показателями эффективности химиотерапии (XT) служат частота ответов (полных и частичных), процент отрицательных результатов операций «second-look» и медиана выживаемости. Они не лишены погрешности, но статистически значимыми оказались медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости. Следует учитывать, что на выживаемость влияет и тот факт, что многие пациентки получают большое число химиотерапевтических режимов разной активности.
Первоначально (1970 — 1980 гг.) для лечения рака яичника (РЯ) применяли в основном алкилирующие препараты: мслфалан (бис-хлорэтиламинофенилаланин, Алкеран, L-PAM и L-сарколизин), циклофосфамид, хлорамбуцил и тиофосфамид. Частота ответов при распространенном раке яичника (РЯ) обычно составляла 20—60 %, медиана выживаемости — 10 — 18 мес, что гораздо ниже, чем в клинических исследованиях, проведенных в последнее время. Во многих предшествующих испытаниях назначали антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат), особенно в комбинации с алкилирующими препаратами. В настоящее время эти препараты при раке яичника (РЯ) применяют крайне редко или не используют вовсе.
В конце 1970-х и в 1980-е годы в практику вошли комбинированные режимы химиотерапии (XT), чаще других использовали Неха CAF (гексаметилмеламин, циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил) и САР (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин). Полихимиотерапия (ПХТ) становится стандартной практикой для большинства случаев рака яичника (РЯ); в это же время появляется цисплатин и, несколько позже, карбоплатин. В большинстве исследований показано, что внедрение препаратов платины увеличило частоту ответов до 50—80 %, а медиану выживаемости до 12—30 мес.
Широкий диапазон результатов обусловлен тем, что при субоптимальной циторедуктивной операции выживаемость составила 12—18 мес, а при оптимальной — 18—30 мес. Препараты платины до сих пор остаются неотъемлемой частью лечения рака яичника (РЯ).
В 1990-е годы в практику вошел паклитаксел (первоначально выделенный из коры тиса коротколистного Taxus brevifolin) — препарат с новым механизмом действия; осуществлен его химический синтез. Он стимулирует сборку микротрубочек, стабилизирует образование полимеров тубули-на и, таким образом, ингибирует быстро делящиеся клетки в фазе митоза. У пациенток с рефрактерным РЯ частота ответов на лечение паклитакселом в монорежиме составляла 25—30 %. Сейчас разрабатывают различные модификации таксанов. По данным исследования SCOTROC (Vasey и соавт.), доцетаксел оказывает точно такое же влияние на результаты, достигнутые с помощью хирургического лечения, как и паклитаксел; кроме того, токсичность доцетаксела ниже.
Сейчас исследуют модифицированные таксаны СТ-2103 (Ксиотакс) и абраксан, у которых, возможно, будут преимущества за счет большей активности или меньшей токсичности.
Последние 5—10 лет в лечении рака яичника (РЯ) стали применять и другие активные препараты, наиболее значимые из них: топотекан — ингибитор топоизомеразы I; пегилированная липосомная инкапсулированная форма доксорубицина (Доксил) и гемцитабин, первоначально апробированный при лечении рака поджелудочной железы. Результаты применения этих трех препаратов в качестве терапии первой линии, по данным клинических исследований GOG 182/ICON-5, будут обсуждаться далее в статьях на сайте (их можно найти по ссылкам ниже или с помощью формы поиска на главной странице сайта).
Современные клинические исследования направлены на поиск лекарственных средств, действующих против специфических молекулярных мишеней. Один из наиболее перспективных препаратов — бевацизумаб, проявляющий активность при метастатическом раке толстой кишки.
P.S. Метастатический колоректальный рак; местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы; распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого; распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак; глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ).
* Схема назначения и способ введения могут меняться.
Приводятся ориентировочные цифры эффективности, которые могут быть разными.
** Для опухолей, устойчивых к цисплатину.
Относительно низкая эффективность большинства препаратов химиотерапии (XT) в монорежиме стимулировала поиск комбинированных схем. На современном этапе наиболее эффективными считаются схемы ПХТ на основе препаратов платины. Клинические испытания, касающиеся раннего РЯ, обсуждались в начале этой главы.
По данным исследования GOG (протокол 47), тройная комбинация, состоящая из доксорубицина (Адриамицин), циклофосфамида и цисплатина (САР), эффективнее двойной комбинации, включающей доксорубицин и циклофосфамид(АС). При назначении АС частота полных ответов составила 26 %, а при САР — 51 %, длительность эффекта — 9 и 15 мес, время без прогрессирования — 7 и 13 мес. соответственно. Для всех больных медиана выживаемости равнялась 16 vs 19 мес, однако без статистически значимой разницы между двумя группами. Когда результаты обследования пациенток с опухолями, поддающимися измерению, проанализировали отдельно (227 из 440), обнаружили статистически значимую разницу в выживаемости для группы больных, получавших САР. При остаточных опухолях, не поддающихся измерению, разницы в выживаемости не было.
В этом исследовании показана более высокая эффективность полихимиотерапии (ПХТ) с включением препаратов платины для группы больных с субоптимальными, поддающимися измерению остаточными опухолями после циторедуктивных операций.
В других исследованиях в то же время было отмечено, что схемы с наличием циклофосфамида (АС) были столь же эффективны, как и комбинации на основе платины, содержащие до четырех компонентов. В другом исследовании GOG (протокол 52) сравнили эффективность применения САР и циклофосфамида с цисплатином у пациенток с III стадией РЯ после оптимальной циторедуктивной операции с остаточной опухолью менее 1 см. Интервал до прогрессирования заболевания и выживаемость в обеих группах практически не отличались. Поэтому в большинстве клинических исследований конца 1980-х — начала 1990-х годов сочетание циклофосфамида и цисплатина стало стандартным.
В метаанализ эффективности доксорубицина при раке яичника (РЯ) было включено 4 исследования. Во внимание принимали только частоту полных морфологических ответов (подтвержденных гистологическими исследованиями). Стабильную небольшую эффективность от применения САР отметили преимущественно в исследованиях North-West Oncology Group (GONO) и Danish Cancer Group (DACOVA). После объединения этих данных при метаанализе выявили статистически значимое увеличение частоты полных морфологических ответов при применении САР на 6 %. Кроме того, отметили существенное (на 7 %) преимущество в 6-летней выживаемости.
Однако, поскольку в 3 исследованиях интенсивность дозы в схеме САР была выше, чем в схеме циклофосфамид + цисплатин, неясно, чем обусловлена более высокая эффективность применения САР — интенсивностью дозы или препаратом доксорубицин. В последующем исследовании GOG (протокол 132) провели оценку эффективности трех режимов XT: цисплатина, паклитаксела и комбинации двух препаратов — у 614 пациенток после субоптимальных циторедуктивных операций. Разницы в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в трех группах не отмечено. Сходство результатов можно объяснить переходом на лечение другим препаратом в группах монохимиотерапии. Интерпретируя результаты этого исследования, некоторые авторы считают, что препарат платины можно использовать в качестве одного из этапов первичного лечения.
Эксперты GOG (протокол 111) провели рандомизированное исследование у 386 больных с большими остаточными опухолями, разделив их на две группы. В контрольной группе проведено 6 циклов химиотерапии (XT): цисплатин 75 мг/м2 + циклофосфамид 750 мг/м2 каждые 3 нед.; в основной — паклитаксел 135 мг/м2 в течение 24 ч с последующим введением цисплатина 75 мг/м2 каждые 3 нед. Назначение паклитаксела перед цисплатином важно для оптимизации ответа на лечение и минимизации токсичности. Всего в исследование включили 386 больных с опухолями, которые были доступны для измерения. В основной группе частота общих (73 vs 60 %) и полных клинических ответов была значительно выше, тогда как частота полного морфологического ответа в обеих группах оказалась одинаковой.
В основной группе число больных, у которых не отмечено больших остаточных опухолей, составило 41 %, а в контрольной — 25 %. Выживаемость без прогрессирования была значительно выше в основной группе (18 vs 13 мес). В группе больных, получавших паклитаксел, риск прогрессирования заболевания и риск смерти были на 32 и 39 % ниже, чем при назначении циклофосфамида, а выживаемость значительно выше (38 vs 24 мес). В исследовании European-Canadian Intergroup (OV-10), аналогичном по дизайну протоколу GOG 111, изучали возможность замены циклофосфамида на паклитаксел у пациенток с III и IIb—IIc стадиями после оптимальных циторедуктивных операций. Частота клинических ответов в группе пациенток, получавших паклитаксел, была выше (59 vs 45 %). Сочетание паклитаксела и цисплатина было признано в качестве стандартного режима XT первой линии при раке яичника (РЯ).
Для предотвращения нежелательной нейропатии при использовании цисплатина и паклитаксела последний необходимо вводить в течение 24 ч. Это неудобно, поэтому во многих клиниках цисплатин заменили на карбоплатин. В связи с этим GOG и другие исследователи изучили применение паклитаксела (175—185 мг/м2) и карбоплатина (AUC 5—7,5) и показали одинаковую их эффективность. С не меньшей результативностью GOG провела исследование (протокол 158) в группе больных после оптимальных циторедуктивных операций (размер остаточной опухоли менее 1 см). Относительный риск прогрессирования заболевания в группе паклитаксел + карбоплатин составил 0,88 (95% ДИ 0,75—1,03); токсичность комбинации паклитакссл + цисплатин оказалась выше. Также в протокол входила операция «second-look», ее результаты будут описаны далее.
В исследовании International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON2) 1526 пациенток с раком яичников (РЯ) рандомизировали на две группы, получавших карбоплатин или САР. Различий в выживаемости не было. Она не зависела от возраста, стадии, наличия остаточной опухоли, степени ее дифференцировки и гистологических особенностей.
Не следует полагать, что частота противоопухолевого ответа служит точным индикатором выживаемости. Очень часто ХТ дает хороший эффект, но он, к сожалению, не влияет на общую выживаемость. В связи с этим для оценки влияния ПХТ на основе производных платины на выживаемость необходимы длительные исследования. Omura и соавт. сообщили об анализе 2 крупных исследований GOG, посвященных ПХТ РЯ различных стадий. За 726 пациентками с III или IV стадией заболевания провели длительное наблюдение. Авторы сделали неутешительный вывод, что к настоящему времени результат XT был весьма скромным. Менее 10 % женщин жили без прогрессирования заболевания в течение 5 лет, а поздние рецидивы возникали даже после 7 лет наблюдения.
Sutton и соавт. сообщили о 7 % безрецидивной выживаемости в течение 10 лет. К сожалению, преимущество какой-либо специфической комбинации цитостатиков со статистически значимым увеличением отдаленной выживаемости остается недоказанным. Хотя карбоплатин считают наиболее эффективным препаратом при раке яичника (РЯ), неизвестно, как его комбинация с другими средствами влияет на исход заболевания.
Изучение чувствительности и лекарственной резистентности к химиотерапевтическим препаратам in vitro проводят не менее 20 лет, но значение этих многочисленных методов при первичном и рецидивном раке яичника (РЯ) окончательно не определено.
Поддерживающая терапия после первичной операции и химиотерапии (XT) у пациенток с полным клиническим ответом вызывает много вопросов. В клиническом исследовании женщин разделили на две группы: в одной проведено 3 дополнительных введения паклитаксела с интервалом 4 нед., в другой — 12. Исследование было досрочно закрыто Data Safety Monitoring Board, когда запланированный промежуточный анализ показал 7-месячный интервал без прогрессирования заболевания за счет дополнительного лечения в течение 9 мес. Однако в последующем анализе никакого преимущества в выживаемости не выявили. Для выяснения возможной роли поддерживающей терапии необходимы дополнительные исследования.
