Методы снижения уровня гормонов в организме при лечении рака
Снижение концентрации гормона в плазме крови достигается при помощи медикаментозных средств или хирургическим методом.
Применение медикаментозных средств для снижения уровня гормонов в организме
У женщин, находящихся в пременопаузе, основным источником эстрогенов являются яичники, однако некоторая часть гормонов образуется из андрогенов, которые синтезируются в надпочечниках. Этот путь образования андрогенов реализуется в мышцах, печени, и жировой ткани под действием фермента ароматазы. После наступления менопаузы надпочечники становятся основным источником эстрогенов из продуцируемого ими андрогена (S-4-андростендиона).
Образование эстрогенов происходит в периферических тканях. Однако надпочечники не являются единственным источником предшественников эстрогенов, и сама ткань молочной железы способна к их образованию. Ингибиторы ароматазы блокируют действие этих ферментов, а также подавляют синтез андрогенов и кортизола в самих надпочечниках. У женщин, находящихся в пременопаузе, эстрогены в основном образуются в яичниках без участия ароматазы. Ингибирование этого фермента подавляет превращение андрогенов в эстрогены.
Ароматазный путь служит единственным источником эстрогенов у женщин в постменопаузе. Новые ингибиторы ароматазы обладают высокой эффективностью и лучше переносятся больными, чем более старый препарат аминоглутетимид. Анастрозол (аримидекс) снижает концентрацию эстрогенов в плазме крови до почти неопределяемого уровня. При этом секреция кортизола под действием адренокортикотропного гормона не нарушается (АКТГ). При лечении женщин с раком молочной железы, находящихся в постменопаузе, этот препарат может с успехом заменить тамоксифен.
Лютропинвысвобождающий гормон (LHRH) представляет собой декапептид, который высвобождается из гипоталамуса и действует на гипофиз. Такие аналоги LHRH, как например, гозерелин и лейпрорелин, вначале вызывают стимуляцию гипофиза, которая сменяется замедлением секреции гонадотропина. Последний вызывает сильное падение уровня тестостерона в плазме крови у мужчин и циркулирующего эстрадиола у женщин. Гозерелин (зоадекс) может оказаться наилучшим медикаментозным средством для выключения функции яичников у женщин в пременопаузе, больных раком молочной железы.
Он назначается ежемесячно подкожным введением. При совместном назначении с антиандрогенами, например с флутамидом, достигается более продолжительное подавление действия андрогенов, что может обеспечить дополнительный полезный эффект у больных раком простаты.
Аналоги LHRH вначале стимулируют, а затем подавляют высвобождение LH.
Это приводит к снижению выработки тестостерона яичками и к регрессии гормонально-зависимых опухолей простаты.
Блокирование действия циркулирующих гормонов. Антиэстрогены, среди которых, в первую очередь, следует назвать тамоксифен, обладают большими преимуществами при лечении метастазирующего рака молочной железы. Механизм действия тамоксифена не вполне ясен. Скорее всего, препарат связывается с ER в цитоплазме клеток, однако обладает гораздо меньшим сродством к этим рецепторам, чем сами эстрогены. Возможно, что комплекс препарата с рецептором претерпевает конформационные изменения, которые препятствуют его прохождению в ядро.
Описаны также другие рецепторные сайты, связывающие тамоксифен, но не эстрогены, однако совокупность современных данных позволяет предполагать, что тамоксифен конкурентно связывается с ER, вытесняя эстрадиол. Препарат не увеличивает уровень эстрадиола в плазме крови у женщин в постменопаузе, однако проявляет противоположное действие у женщин в пременопаузе. Тамоксифен длительное время находится в организме, и после назначения месячного курса приема уровень его в плазме крови превышает уровень эстрадиола в 1000 раз. Поэтому зависимость эффекта препарата от дозы обычно не проявляется клинически.
Препарат не оказывает тяжелых токсических последствий, к числу наиболее частых осложнений относится легкая тошнота и лихорадочное состояние. В отдельных случаях, при раке молочной железы, наблюдается вспышка роста опухоли, которая затем сменяется его подавлением. Продолжительный прием препарата связан с небольшим возрастанием вероятности развития рака матки, а также с изменением концентрации липидов в плазме крови, вероятно, благоприятного характера.
Механизм приобретенной устойчивости к тамоксифену неясен, поскольку раковые клетки еще содержат ER. Возможно, что зависимость клеток от эстрогенов обеспечивается другими процессами, например стимулирующим действием ростового фактора.
Разработана новая группа антиэстрогенов, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами и инактивируют их. К числу основных представителей этой группы препаратов относится фулвестрант. Соединение связывается с рецептором, но препятствует процессу димеризации, необходимому для образования его активной формы. Комплекс соединения с рецептором распадается, и предотвращается процесс транскрипции генов, который запускается при участии ER.
Ацетат мегэстрола представляет собой синтетический антиандроген. Он блокирует синтез тестостерона, снижая его уровень в плазме крови. Также снижается уровень андрогенов надпочечников (андростендиона). Препарат блокирует действие тестостерона на клетки карциномы предстательной железы, что тоже представляет собой еще один механизм его действия при лечении больных раком этого органа. Ацетат ципротерона и флутамид обладают антиандрогенным действием, которое чрезвычайно полезно при лечении рака простаты. Флутамид не ингибирует высвобождение гипофизарного LH и блокирует механизм отрицательной обратной связи, по которому сам тестостерон вызывает увеличение своей концентрации в сыворотке.
Флутамид не проявляет активности, свойственной прогестогену.
Хирургический метод снижения уровня гормонов в организме
Овариэктомия (проводимая хирургическим путем или при облучении) у женщин в пременопаузе приводит к прекращению секреции эстрогенов. Этот прием широко применяется в качестве первоочередного шага при гормональном лечении распространенного рака молочной железы. При этом полезно знание статуса ER, поскольку вероятность того, что опухоль окажется восприимчивой к гормонотерапии, составляет 50% для ER-положительных опухолей и лишь 5% для ER-отрицательных. В последнем случае лечение может оказаться неэффективным.
Иногда адреналэктомия у женщин в пременопаузе с распространенным раком молочной железы, которым предварительно проводилась овариэктомия, дает дополнительный лечебный результат. Вероятно, это связано с дополнительным синтезом половых гормонов надпочечниками. Лечебный эффект наблюдается независимо от проведения заместительной терапии глюкокортикоидами. Аналогичным эффектом обладает гипофизэктомия. С началом клинического применения ингибиторов ароматазы обе операции выполняются крайне редко.
После орхиэктомии в плазме крови снижается уровень тестостерона, и эту операцию часто проводят при лечении больных с метастазирующей карциномой простаты.
Аддитивная гормональная терапия рака
При лечении больных раком молочной железы им назначают эстрогены, андрогены, глюкокортикоиды и прогестогены. Иногда при назначении больным экзогенных эстрогенов наблюдается регрессия ER-положительных опухолей молочной железы. Это свидетельствует о недостатке наших знаний о механизмах гормональной терапии. Ацетат медроксипрогестерона и мегэстрол-ацетат эффективны примерно у 20% больных. Вероятно, эффект этих препаратов связан со снижением количества цитоплазматических рецепторов.
Обычно он проявляется только на ER-положительных опухолях и не зависит от статуса PR. Производные прогестерона оказываются эффективными примерно в 30% случаев карциномы матки, причем обычно эффект проявляется как в отношении ER-, так и PR-положительных опухолей.
Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.
