Противоопухолевые препараты влияющие на передачу внешнего сигнала в клетку
Открытие системы внутриклеточной передачи внешнего сигнала обеспечило возможность разработки нового поколения противораковых препаратов. Эти препараты блокируют белковый синтез в цепочке передачи сигнала и клеточное деление. Оба процесса жизненно важны для нормальной клетки. Для передачи внешнего сигнала в клетке существует много альтернативных путей.
Поэтому действие препарата на опухоль будет зависеть от того, в какой степени в опухолевых клетках реализуется тот или иной путь его передачи.
Ростовые факторы и их рецептор. Рецепторы тирозинкиназ (RTK). Действие RTK схематически представлено на рисунке ниже. К числу лигандов, запускающих систему передачи сигнала, относятся эпителиальный ростовой фактор (EGF), трансформирующий ростовой фактор-а (TGF-а), ростовой фактор эндотелия сосудов (VEGF) и их рецепторы HER 1-4. Существует два подхода к разработке лекарственных средств:
• получение моноклональных антител, которые связываются с ростовыми факторами или с клеточными рецепторами, тем самым блокируя передачу сигнала;
• поиск соединений, способных связываться с киназой, или с критическими компонентами системы реализации сигнала. Один из наиболее удачных примеров использования моноклональных антител — разработка препарата Трастузумаб (Герцептина). Он представляет собой моноклональные антитела человека, которые блокируют HER-2. Показано, что препарат В последнее время в клиническую практику вошло несколько низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ.
Они проявляют некоторую, хотя и не абсолютную, специфичность к какой-либо определенной киназе. С-abl представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, которая в результате транслокации 9;22, происходящей при хроническом миелобластном лейкозе, образует ковалентно-связанный комплекс с bcr. Функционирование комплекса bcr/abl является существенным фатором, ответственным за рост лейкозных клеток. Иматиниб представляет собой соединение, которое блокирует функции комплекса.
Препарат оказывает высокий и продолжительный противоопухолевый эффект у больных хроническим миелобластным лейкозом. Кроме того, он подавляет гиперэкспрессию c-KIT тирозинкиназы, которая происходит в клетках опухолей стромы желудочно-кишечного тракта, и используется как основное терапевтическое средство для лечения больных с этими опухолями.
Гефитиниб блокирует EGF-рецептор тирозинкиназы. Препарат проявляет активность у 10% больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого и у 50% больных со стабилизировавшимся опухолевым процессом. Рандомизированные испытания препарата, назначаемого совместно с химиотерапевтическими средствами, не показали увеличения выживаемости больных. Гефитиниб оказывает токсическое действие на легкие (что может приводить к снижению выживаемости), вызывает кожную сыпь и диарею.
Эрлотиниб представляет собой ингибитор EGF-рецептора тирозинкиназы, который применяется перорально, и эффективен при распространенном немелкоклеточном раке легкого. В настоящее время исследуется возможность его применения в схемах комбинированой терапии этого и других видов рака. Препарат оказывает токсический эффект на роговицу и сердечную деятельность, а также вызывает появление сыпи и диарею.
Функционирование рецептора тирозинкиназы.
(а) Рецептор расположен на наружной, а тирозинкиназа — на внутренней стороне клеточной мембраны,
(б) Присоединение лиганда приводит к димеризации и к активации тирозинкиназы за счет ее фосфорилирования (Р).
Этот процесс приводит к активации протеинкиназы С (РКС), Ras и Р13 киназы, которые запускают процесс транскрипции и синтез ДНК.
Ингибиторы RAS в химиотерапии
Активация онкогена ras является существенным фактором злокачественного роста. До активации белки семейства ras должны модифицироваться при участии фермента фарнезилтрансферазы.
В модельных экспериментах ингибиторы этого фермента проявляют противоопухолевое действие.
Ингибиторы протеинкиназы С (РКС) в химиотерапии
Известно много изоформ этого фермента. Первым соединением, испытанным в клинике, был бриостатин. Он проявил небольшую эффективность. Основной токсический эффект препарата — развитие миалгии. В настоящее время его испытывают при комбинированном применении. Стауроспорин действует на каталитический центр РСК и на первой фазе клинических испытаний препарат проявил противоопухолевую активность.
В плазме крови это соединение и его производные связываются с кислыми гликопротеинами, что увеличивает срок его выведения из организма. В настоящее время соединения проходят испытания при совместном применении со стандартными противоопухолевыми препаратами.
Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDKs) в химиотерапии
Циклинзависимые киназы являются важным компонентом механизма регуляции клеточного цикла. В настоящее время различные ингибиторы киназ проходят первую фазу клинических испытаний. Наиболее полно исследован флавопиридол, который оказался эффективным по отношению к различным опухолям. Токсические проявления включают миалгию и диарею. Испытываются также другие средства.
Ингибиторы металлопротеаз в химиотерапии
Металлопротеазы клеточного матрикса представляют собой секретируемые ферменты, участвующие в прохождении клеток через соединительную ткань. Они секретируются в неактивной форме и при активации расщепляются. Активность этих ферментов регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеаз. Вероятно, эти ферменты играют важную роль в локальном росте опухолей и в их метастазировании. Наиболее полно исследованным соединением этого типа является маримистат.
На 2-й стадии испытаний этот агент предотвращал увеличение уровня опухолевых маркеров, однако при более обширных исследованиях целесообразность его применения в клинике не подтвердилась. Основным токсическим осложнением при применении маримистата является миалгия.