Результаты Битсона (1896), который продемонстрировал возможность регрессии неоперабельной опухоли молочной железы после проведения овариэктомии, принадлежат к числу одних из наиболее впечатляющих достижений в области лечения рака. Спустя много лет Хиггинс показал, что после орхиэктомии или назначения курса эстрогенов наблюдается регрессия метастазирующего рака предстательной железы.
В последние годы наши взгляды на терапию гормонально-зависимых раков претерпели существенные изменения. По крайней мере для одного вида рака, а именно рака молочной железы, статус гормональных рецепторов опухолевых клеток является важнейшим фактором, определяющим стратегию лечения.
Рецепторы стероидных гормонов. Белковые рецепторы стероидных гормонов находятся в цитоплазме, ядре и в мембране клеток. Взаимодействие между гормоном и рецептором изменяет активность ДНК и поэтому влияет на процессы репликации и роста клеток. Схематически эти процессы представлены на рисунке.
Стероидный гормон в свободной форме проникает через клеточную мембрану; механизм этого процесса исследован недостаточно. В клетке гормон связывается с цитоплазматическими белковыми рецепторами, и в дальнейшем комплекс претерпевает конформационные изменения в цитоплазме или в ядре клетки. Комплекс гормон-рецептор связывается с ядерным белком, который, в свою очередь, контролирует функции ДНК.
Затем увеличивается активность РНК-полимеразы, в результате чего происходит синтез сначала информационной РНК, а затем белков цитоплазмы. Через 24 ч наступает синтез ДНК, и после него — деление клетки.
Эта модель описывает механизм действия различных стероидных гормонов. Синтез белковых рецепторов активируется самим гормоном, с которым они связываются. Другие гормоны способны подавлять синтез белковых рецепторов. Например, прогестерон подавляет синтез рецепторов эстрогенов (ER).
Используя эти представления о механизме действия гормонов, можно разработать различные пути воздействия на рост опухоли.
• Можно понизить уровень содержания в крови гормона, стимулирующего рост опухоли, за счет хирургического метода, а также применяя химио- или лучевую терапию.
• Сразу после проникновения гормона в клетку можно предотвратить его связывание с рецептором, используя конкурентные ингибиторы или ингибиторы синтеза белковых рецепторов.
• Возможно также заблокировать связывание гормон-рецепторного комплекса с ядерным «акцепторным» белком.
На практике часто оказывается трудно определить точку приложения препаратов, используемых при гормонотерапии. Например, тамоксифен, по-видимому, связывается с ER, однако также влияет и на их синтез. Комплекс тамоксифен-рецептор, кроме того, может блокировать акцепторные сайты в ядре клетки.
Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.
Определение статуса гормональных рецепторов опухоли
Попытки использовать статус гормональных рецепторов для прогнозирования чувствительности опухоли к изменению гормонального фона не всегда оказывались успешными. Обычно измеряют включение гормона, меченного радиоактивным изотопом, в гомогенат клеток опухоли. Степень включения варьирует и поэтому выбирают некую величину, которая представляет собой переходную от ER-положительных к ER-отрицательным опухолям.
В исследованиях, проведенных на тканевых срезах, было показано, что некоторые клетки одной и той же опухоли молочной железы являются ER-положительными, а некоторые ER-отрицательными. Таким образом, говоря об общем ER-статусе опухоли, мы упрощаем истинную картину. Более того, наличие в опухоли рецепторов гормонов не свидетельствует об их функциональной активности. В клетках рака молочной железы эстрогены активируют синтез прогестероновых рецепторов (PR), и поэтому их исследование является более информативным показателем активности ER, чем исследование самих ER.
К настоящему времени стало ясно, что, например, при раке молочной железы отсутствие (или небольшое содержание) ER свидетельствует о нечувствительности опухоли к изменениям гормонального фона. В то же время высокое содержание рецепторов указывает на возможную чувствительность опухоли к гормонам. Варьирующая чувствительность опухоли к гормональному фону связана с наличием в ее клетках промежуточного количества рецепторов.
В отдельных статьях на сайте подробно рассмотрена роль гормональной терапии в лечении отдельных видов опухолей (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта).
