При воздействии канцерогенов табачного дыма в генах происходят мутации, некоторые из которых приводят к нестабильности генома. К моменту проявления клинической картины заболевания в доминантных или рецессивных генах, регулирующих рост клеток, уже присутствуют многочисленные мутации. Происходят различные молекулярно-генетические процессы: делеции, перегруппировки, точковые мутации, ошибочный сплайсинг и амплификация.
На рисунке схематически представлены некоторые аномальные генетические процессы, которые постоянно происходят на разных стадиях опухолевого роста клеток при превращении участков гиперплазии/дисплазии в инвазивный мелкоклеточный рак легкого. Пока не идентифицированы гены, которые утрачиваются в хромосомах 3р и 9р21, однако они играют большую роль в развитии рака.
Крайне редко рак легкого представляет собой опухоль паренхимы органа, и гораздо чаще он развивается в больших и средних бронхах. Известно много вариантов рака легкого, различающихся по морфологической форме опухоли. Однако для удобства наиболее часто встречающиеся варианты опухолей подразделяют на четыре основные группы, хотя каждая из этих групп, в свою очередь, также гетерогенна.
В свое время широко обсуждался вопрос, происходят ли опухоли различного гистологического типа из разных клеток-предшественников. Однако сейчас появились данные, которые позволяют предполагать, что различные но типу опухоли образуются из общей клетки-предшественника, которая дифференцируется по разным путям, образуя опухоли различного гистологического типа.
Плоскоклеточный рак легкого
Эта опухоль относится к наиболее часто встречающемуся типу и состоит из кератинизированных клеток, соединенных между собой мостиками. В зависимости от характера дифференцировки клеток, опухоль часто подразделяют на подтипы. В большинстве случаев она развивается в проксимальном отделе большого бронха (хотя иногда возникает и в периферическом участке) и представляет собой полип или инфильтрат, часто с видимыми границами.
Хотя эпителий, выстилающий бронх на этом уровне, не относится к сквамозному типу, представляется вероятным, что развитию неоплазии предшествует сквамозная метаплазия. Однако исследования карциномы in situ позволят считать, что это происходит не всегда. В клетках многих опухолей обнаружены мутации и потеря гетерозиготности гена р53.
Мелкоклеточный рак легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) характеризуется диффузным ростом мелких клеток с небольшими гранулярными ядрами, трудно различимыми ядрышками и тонким ободком цитоплазмы. Обычно опухоль образует агрегаты, не содержащие соединительнотканных структур, которые состоят из плотно упакованных или слившихся клеток.
Иногда встречаются опухоли, образованные мелкими и сквамозными клетками, хотя, по мнению некоторых онкологов, их следует рассматривать как плохо дифференцированные сквамозные карциномы. При исследовании клеток в электронном микроскопе в них часто можно заметить присутствие секреторных гранул. Эти гранулы продуцируют такие гормоны, как адренокортикотропный гормон (АКТГ), антидиуретический гормон (АДГ) и кальцитонин, что служит причиной развития клинически важного эктопического гормонального синдрома.
Мелкоклеточный рак экспрессирует также другие маркеры, характерные для дифференцирующихся нервных клеток. Главным из них является поверхностный маркер С56 (neural cell adhesion molecule, NCAM). Клетки секретируют аутокринные ростовые факторы, например гастрин-высвобождающий пептид, который связывается с рецепторами на поверхности опухолевых клеток и стимулирует их деление. С рецепторами клеток МКРЛ также связываются многие другие пептидные гормоны, что представляет интерес с точки зрения разработки терапевтических средств, блокирующих такой механизм аутокринного роста. В клетках опухоли также происходит гиперэкспрессия или амплификация одного или нескольких онкогенов семейства myc.
Клеточный кариотип обычно характеризуется делецией на участке короткого плеча хромосомы 3 (полосы 14-23), и потерей гетерозиготности на сайте гена р53 (17р). Так же как и для клеток НМКРЛ, для клеток мелкоклеточного рака характерны мутации по гену р53. Обычно мелкоклеточная карцинома развивается в проксимальном отделе большого бронха, для нее характерна высокая локальная инвазивность и склонность к образованию метастазов гематогенного и лимфогенного происхождения. Поэтому для лечения опухоли хирургический метод не подходит. Иногда опухоль диагносцируется при биопсии увеличенных надключичных или шейных лимфатических узлов.
Аденокарцинома (железистый рак) легкого
Клетки этих опухолей проявляют характерные свойства малигнизированных клеток железистого эпителия, образующих ацинусы, папиллы и продуцирующих слизистый секрет. Многие аденокарциномы развиваются на периферии органа, часто инвазируя плевру. Иногда эти опухоли образуются в области рубца и обнаруживаются при фиброзе легких.
Заболеваемость аденокарциномой связана с курением в меньшей степени, чем это установлено для плоскоклеточного и мелкоклеточного рака. Эти опухоли легкого относились к числу распространенных еще до установления взаимосвязи между курением и развитием рака. В отличие от других морфологических типов рака легкого аденокарцинома несколько чаще развивается у женщин, и в некоторых странах отмечается увеличение заболеваемости. По данным исследования, проведенного в США, в настоящее время аденокарцинома составляет 50% от всех НМКРЛ.
Довольно редкий бронхиолоальвеолярный рак иногда представлен мультицентрической опухолью, состоящей из малигнизированных клеток столбчатого эпителия, выстилающих альвеолы. Так же как аденокарцинома, опухоль чаще развивается у женщин, и в меньшей степени связана с курением.
Крупноклеточный рак легкого
Крупноклеточный рак относится к недифференцированным опухолям и может быть представлен различными формами. Клетки опухоли крупные, со слабо выраженной способностью к кератинизации и к образованию ацинусов, цитоплазма без каких-либо особенностей. Иногда опухоли продуцируют слизистый секрет и обладают другими характеристиками, свойственными аденокарциноме. Обычно опухоль имеет четкие границы и развивается в субсегментарном или более дистальном участке бронха.
Опухоли смешанного гистологического типа легкого
Примерно 20% опухолей относятся к смешанному гистологическому типу (мелко/крупноклеточный, железистоплоскоклеточный, мелкоклеточный). Интересно, что клетки у 10-20% типичной аденокарциномы проявляют свойства, присущие нейроэндокринным, например экспрессируют хромогранин (обнаруженный в плотных внутриклеточных гранулах), NCAM и специфическую для нейронов энолазу.
Проводились попытки выяснить, обладают ли эти опухоли, подобно МКРЛ, чувствительностью к химиотерапевтическим препаратам, однако пока не удалось придти к окончательному выводу.
Патоморфологическая диагностика рака легкого
У более чем 80% больных при анализе мокроты методами эксфолиативной цитологии обнаруживаются раковые клетки. Диагностическая ценность увеличивается с 60% при анализе одного образца до 80% при анализе четырех образцов. Также с большей вероятностью раковые клетки можно обнаружить при анализе образцов, полученных при бронхоскопии, браш-биопсии, или исследуя бронхиальные смывы.
С помощью цитологического или гистологического анализа можно установить принадлежность опухоли к четырем основным категориям с точностью до 80%. Иногда обнаруживается опухоль смешанного типа. Примерно в четверти случаев анализа аутопсийного материала обнаруживаются опухоли смешанного гистологического типа, что, по-видимому, отражает результаты лечения. Существование смешанных опухолей еще раз подтверждает точку зрения о том, что рак легкого развивается не из разных клеток, а в результате малигнизации клетки приобретают способность дифференцироваться по нескольким направлениям.
По клиническим признакам трудно отличить первичный рак легкого от метастаза, особенно если при бронхоскопии не обнаружено поражения бронха. Аналогичным образом, светлокле-точный вариант крупноклеточного рака может быть ошибочно принят за метастаз гипернефромы. К характерным особенностям плоскоклеточного рака относится их способность образовывать каверны, поэтому их можно принять за абсцесс легкого.
Особенности локального роста и метастазирования рака легкого
Рак легкого распространяется при локальной инвазии, а также лимфогенным и гематогенным путем. При локальной инвазии опухоль распространяется в средостение или через стенку легкого и паренхиму в плевральное пространство и грудную стенку. При этом может происходить разрушение прилегающих ребер. Апикальные опухоли обычно распространяются от верхушки легкого, захватывая плечевое сплетение и вызывая разрушение верхних ребер грудной клетки, на локальные нервы, поражая шейные и грудные спинномозговые нервы (синдром Панкоста).
Развиваясь в области ворот легкого, опухоль может поражать диафрагмальный или левый возвратный нерв гортани. С тыльной стороны опухоль прорастает в пищевод и позвонки.
При лимфогенном распространении опухоли в пределах грудной клетки поражаются лимфатические узлы корня легкого, а также средостенные, бифуркационные, трахеобронхиальные и паратрахеальные узлы. За пределами грудной клетки опухоль затрагивает надключичные, шейные и подмышечные лимфатические узлы. Мелкоклеточный рак часто распространяется ниже диафрагмы, поражая верхние парааортальные лимфатические узлы.
Мелкоклеточный рак особенно часто распространяется гематогенным путем, и обычно это происходит раньше, чем при других формах рака легкого. Поражается скелет, особенно позвонки, ребра и кости таза. При мелкоклеточном раке нередко наблюдается инфильтрация костного мозга, с частотой от 5 до 30% в зависимости от количества анализируемых образцов, степени распространения опухоли и чувствительности метода. Опухоль может поражать мозг (по данным аутопсии в 65% случаев), печень и надпочечники.
Метастазы можно обнаружить в любом органе. Для мелкоклеточного рака особенно характерно раннее и быстрое распространение, и эта опухоль характеризуется наиболее агрессивным ростом.
Видео этиология, патогенез рака легкого и мезотелиомы
