Плоскоклеточная неоплазия может представлять собою локальное минимально агрессивное образование, ограниченное поверхностными слоями эпителия, или более агрессивную опухоль, проникающую через базальную мембрану в прилегающие ткани. В первом случае новообразование не метастазирует и называется интраэпителиальной неоплазией конъюнктивы (1-37). Во втором случае опухоль называется плоскоклеточной карциномой, обычно она характеризуется невысоким потенциалом метастазирования. В последние годы некоторые авторы используют обобщающий термин «плоскоклеточная поверхностная неоплазия глаза» (ocular surface squamous neoplasia—OSSN), объединяющий дисплазию, интраэпителиальную неоплазию конъюнктивы и инвазивную плоскоклеточную карциному (6). Мы предпочитаем использовать термины интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы и инвазивная плоскоклеточная карцинома, поскольку они описывают степень инвазивности, определяемую при гистологическом исследовании. Однако в случаях, когда биопсия не выполнялась, термин плоскоклеточная поверхностная неоплазия представляется нам приемлемым.
Эти новообразования первоначально ограничены эпителием (интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы), но могут прогрессировать и перерождаться в инвазивную плоскоклеточную карциному; поэтому интраэпителиальную неоплазию конъюнктивы обычно считают «предраковым» состоянием, а не истинной злокачественной опухолью. Основными предрасполагающими факторами являются воздействие солнечного света и инфекция папилломавируса человека. Хотя эти результаты противоречивы, в недавно проведенном исследовании при помощи полимеразной цепной реакции в 16 из 18 случаев интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы был выявлен вирус папилломы человека (34).
В собственной серии наблюдений авторов из 1643 опухолей конъюнктивы выявлен 71 случай интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, что составило 39% от всех премалигнантных и злокачественных эпителиальных опухолей и 4% от всех новообразований конъюнктивы (1).
а) Клиническая картина. Интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы — обычно одностороннее состояние, развивающееся у пациентов со светлой кожей средних лет или пожилого возраста, подвергавшихся интенсивному воздействию солнечного света (1-9). У детей она развивается редко (36). И интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, и инвазивная плоскоклеточная карцинома чаще развиваются у пациентов с иммунодефицитом, особенно — у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) (8,34). Клинически интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы имеет несколько вариантов, но обычно она имеет вид плотного на широком основании или минимально выступающего над поверхностью образования и локализуется обычно на лимбе в интерпалпе-бральной щели, реже — в своде или на палпебральной конъюнктиве.
Иногда эта опухоль может пигментироваться, особенно у пациентов с темным цветом кожи (7). Вторичное воспаление может стать причиной ошибочного диагноза атипичного конъюнктивита, пока не будет заподозрено новообразование (37). Лейкоплакия обычно отсутствует или минимальна; обширная лейкоплакия должна вызывать подозрение о развитии плоскоклеточной карциномы. Хотя увеличение толщины образования считается признаком озлокачествления, мы наблюдали и тонкие опухоли, не распространяющиеся за пределы эпителия. Следовательно, четких критериев дифференцировки интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы от инвазивной плоскоклеточной карциномы не существует. Интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы может распространяться на соседние участки эпителия роговицы различной протяженности, где она выглядит как плохо заметное увеличивающееся в размерах серое помутнение, относительно бессосудистое или же пронизанное тонкими кровеносными сосудами. Когда поражение ограничено эпителием роговицы с минимальным распространением на лимб, состояние называется первичной дисплазией роговицы.
ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ КОНЪЮНКТИВЫ: ПЛОТНЫЕ И ПАПИЛЛОМАТОЗНЫЕ ФОРМЫ
В некоторых случаях при интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы лейкоплакия отсутствует, и новообразование может симулировать воспалительный процесс или папиллому на широком основании. Приведены примеры клинической картины и гистологического строения.
Симулирующая воспаление мелкая интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы вблизи лимба у 77-летнего мужчины.
Более заметная интраэпителиальная неоплазия, распространяющаяся в основном на бульбарную конъюнктиву, симулирующая воспалительный процесс, у 73-летнего мужчины.
Интраэпителиальная неоплазия бульбарной конъюнктивы, симулирующая папиллому на широком основании, у 73-летней женщины.
Интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, симулирующая папиллому на широком основании. Новообразование было удалено, но в течение следующих десяти лет дважды рецидивировало. Впоследствии неоплазия проросла поверхностные слои роговицы, пациент был успешно пролечен митомицином С в каплях.
Гистологический препарат интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, видны неопластические плоские клетки, замещающие эпителий почти на всю его толщину. В нижележащей строме присутствуют клетки хронического воспаления (гематоксилин-эозин, х50).
Интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, виден резкий переход от нормального эпителия конъюнктивы (справа) к опухоли (слева) (гематоксилин-эозин, х40).
Лейкоплакия (белая бляшка) над новообразованием конъюнктивы обычно указывает на кератоз пораженного эпителия.
Округлое образование вблизи лимба у 56-летней пациентки.
Новообразование несколько неправильной формы вблизи лимба у 57-летнего мужчины.
Новообразование слегка неправильной формы вблизи лимба у 55-летней пациентки.
Новообразование лимба у 65-летнего пациента; лейкоплакия распространяется на роговицу.
Гистологический препарат интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, виден резкий переход от нормального эпителия к утолщенному патологически измененному эпителию (гематоксилин-эозин, x10).
Гистологический препарат интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, видны аномальные эпителиальные клетки, отмечается их митотическая активность (гематоксилин-эозин, x200)
ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ КОНЪЮНКТИВЫ: РАЗЛИЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ НА ЛИМБЕ
В некоторых случаях при микроскопическом исследовании выясняется, что патологические изменения не распространяются за границы эпителия, несмотря на внешне очень толстую опухоль. В каждом из приведенных ниже случаев диагноз интраэпителиальной неоплазии коньюнктивы подтвержден при гистологическом исследовании.
Узловое васкуляризованное образование, развившееся в верхнем квадранте лимба и вторично распространившееся на роговицу, у 64-летнего пациента. Такая локализация нетипичная для плоскоклеточных новообразований; большинство из них возникают в интерпалпебральной зоне.
Опухоль на периферии роговицы, образованная плотными узелками различного размера, у 61-летней женщины.
Пузырчатое васкуляризованное новообразование на лимбе у 71 -летнего мужчины.
Крупное новообразование на ножке, развившееся в области лимба и нависающее над роговицей, у 85-летней пациентки. Гистологически новообразование было ограничено пределами эпителия и не прорастало строму, несмотря на сильно выступающую над поверхностью опухоль.
Гистологический препарат новообразования, показанного на рисунке выше. Обратите внимание на утолщение эпителия и интактную базальную мембрану под ним (гематоксилин-эозин, х15).
Гистологический препарат новообразования, показанного на рисунке выше. Обратите внимание на злокачественные эпителиальные клетки и их митотическую активность (гематоксилин-эозин, х200).
ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ КОНЪЮНКТИВЫ: ИНВАЗИЯ В ПОВЕРХНОСТНЫЕ СЛОИ РОГОВИЦЫ
Инвазия роговицы иногда бывает плохо заметной, лучше всего она видна при биомикроскопии на щелевой ламе. Поражение роговицы выглядит как прозрачная серая зона на уровне роговичного эпителия. Васкуляризация минимальна или отсутствует. Перед хирургическим вмешательством или началом другого лечения изменения роговицы следует тщательно задокументировать, описать или зарисовать крупным планом.
Диффузная интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, прорастающая роговицу и симулирующая воспалительный паннус, у 78-летнего пациента.
Малозаметное поражение нижне-носового квадранта роговицы у 69-летнего пациента.
Прорастание малозаметной интраэпителиальной неоплазией конъюнктивы 70% роговицы. Обратите внимание на тонкую вертикальную линию справа, разделяющую патологически измененный и нормальный эпителий роговицы.
То же новообразование, что и на рисунке выше, фотография переднего отрезка в отраженном свете. Обратите внимание на неровную границу прогрессирующего поражения роговицы.
Прорастание роговицы плоскоклеточной карциномой у 60-летней чернокожей американки. Это состояние у чернокожих пациентов встречается значительно реже.
Внешний вид новообразования, показанного на рисунке выше, через пять лет после хирургической резекции, наблюдается хороший результат, рецидивов не было.
б) Диагностика. Хотя диагностика интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы основана на результатах гистологического исследования, образование имеет достаточно характерные внешние признаки, и в большинстве случаев возможно поставить клинический диагноз. Обычно интраэпителиальная неоплазия конъюнкти-вы/роговицы имеет небольшие размеры и достаточно локализована, и полное первичное иссечение (методика описана ниже) — оптимальный метод диагностики, показания к инцизионной биопсии возникают редко. Однако некоторые авторы с целью диагностики рекомендуют выполнение аспирационной или импрес-сионного/эксфолиативного биопсии (31) с последующим цитологическим исследованием (32, 33).
в) Патологическая анатомия. Гистологически интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы слабой степени (дисплазия) характеризуется частичным (не на всю толщину) замещением эпителия несколько анапластичными клетками, не прошедшими нормальной дифференцировкн. Тяжелая интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы (карцинома in situ) характеризуется замещением эпителия на всю его толщину такими клетками. Базальная мембрана остается интактной. В обоих вариантах наблюдается характерная четкая граница между пораженным и прилегающим нормальным эпителием. В отличие от инвазивной карциномы, гиперкератоз и дискератоз наблюдаются относительно редко.
г) Лечение. Лечению интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы посвящены многочисленные публикации (10-30). Оптимальным методом первичного лечения является полное иссечение с адекватной обработкой краев. В большинстве случаев при локализованном образовании мы удаляем его с помощью деэпителизации роговицы этиловым спиртом, частичной послойной склерокератоконъюнктивоэктомии и криотерапии с двукратным повторением заморозки-оттаивания (10). Та же методика применяется при лечении локализованных плоскоклеточной карциномы и меланомы, она описана и проиллюстрирована в главе 25. В качестве дополнительного метода лечения почти всегда используется криотерапия, обеспечивающая, как представляется, лучший контроль новообразования. В прошлом применялась лучевая терапия стронцием-90 в низких дозах, но в настоящее время от этого метода лечения отказались.
Из нехирургических методов лечения чаще всего используются в каплях или инъекциях такие препараты, как митомицин С в каплях, интерферон альфа-2b, 5-фтороурацил или цидофовир при первичных или рецидивирующих/резистентных неоплазиях (15-29). Интерферон альфа-2b в каплях или инъекциях продемонстрировал высокую эффективность при малом количестве осложнений (21-28). Интерферон используется для иммунотерапии (первичная монотерапия), иммуноредукции образования (уменьшение объема гигантской плоскоклеточной поверхностной неоплазии глаза с целью уменьшения объема оперативного вмешательства) или иммунопрофилактики (после хирургического вмешательства, когда состояние краев операционной раны вызывают опасения относительно развития рецидива) (23-25, 27). Аналогично могут применяться митомицин С и 5-фторурацил, но из-за особенностей этих препаратов их использование чревато недостаточностью стволовых клеток и другими осложнениями.
Однако мы все же отдаем предпочтение первичному хирургическому удалению неоплазии, особенно в случаях хорошо отграниченной опухоли у престарелых пациентов, с целью уменьшить стоимость и трудности, связанные с местным лечением в течение нескольких недель или месяцев, особенно при сниженной координации движений. В настоящее время продолжается полемика о показаниях к местной терапии и хирургическому удалению новообразования (14).
д) Список использованной литературы:
1. Shields CL, Demirci Н, Karatza Е, et al. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic tumors of the conjunctiva. Ophthalmology 2004; 111:1747-1754.
2. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004;49:3-24.
3. Grossniklaus HE, Green WR, Luckenbach M, et al. Conjunctival lesions in adults. A clinical and histopathologic review. Cornea 1987;6:78-116.
4. Erie JC, Campbell RF, Liesegang TJ. Conjunctival and corneal intraepithelial and invasive neoplasia. Ophthalmology 1986;93:176-183.
5. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Surv Ophthalmol 1995;39: 429-450.
6. Tunc M, Char DH, Crawford B, et al. Intraepithelial and invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva: analysis of 60 cases. Br J Ophthalmol 1999;83:98-103.
7. Shields CL, Manchandia A, Subbiah R, et al. Pigmented squamous cell carcinoma in situ of the conjunctiva in 5 cases. Ophthalmology 2008; 115( 10): 1673—1678.
8. Shields CL, Ramasubramanian A, Mellen P, et al. Conjunctival squamous cell carcinoma arising in immunosuppressed patients (organ transplant, human immunodeficiency virus infection). Ophthalmology 2011;118:2133-2137.
9. Yousef YA, Finger PT. Squamous carcinoma and dysplasia of the conjunctiva and cornea: an analysis of 101 cases. Ophthalmology 2012;119(2):233—240.
10. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical approach to conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997;115:808-815.
11. Fraunfelder FT, Wingfield D. Management of intraepithelial conjunctival tumors and squamous cell carcinomas. Am J Ophthalmol 1983;95:359-363.
12. Tabin G, Levin S, Snibson G, et al. Later recurrences and necessity for long-term follow-up in corneal and conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 1997;104:485-492.
13. Zaki AA, Farid SF. Management of intraepithelial and invasive neoplasia of the cornea and conjunctiva: a long-term follow up. Cornea 2009;28(9):986-988.
14. Nanji AA, Moon CS, Galor A, et al. Surgical versus medical treatment of ocular surface squamous neoplasia: a comparison of recurrences and complications. Ophthalmology 2014;121:994-1000.
15. Frucht-Pery J, Rozenman Y. Mitomycin C therapy for corneal intraepithelial neoplasia. Am J Ophthalmol 1994; 117:164-168.
16. Shields CL, Naseripour M, Shields JA. Topical mitomycin C for extensive, recurrent conjunctival squamous cell carcinoma. Am J Ophthalmol 2002;133:601-606.
17. Shields CL, Demirci H, Marr BP, et al. Chemoreduction with topical mitomycin C prior to resection of extensive squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 2005;123:109-113.
18. Yeatts RP, Ford JG, Stanton CA, et al. Topical 5-fiuorouracil in treating epithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea. Ophthalmology 1995;102:1338-1344.
19. Yeatts RP, Engelbrecht NE, Curry CD, et al. 5-Fluorouracil for the treatment of intraepithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea. Ophthalmology 2000; 107:2190-2195.
20. Midena E, Angeli CD, Valenti M, et al. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical 5-fluorouracil. Br J Ophthalmol 2000;84:268-272.
21. Giaconi JA, Karp CL. Current treatment options for conjunctival and corneal intraepithelial neoplasia. Ocul Surf 2003;1:667-673.
22. Karp CL, Galor A, Chhabra S, et al. Subconjunctival/perilesional recombinant interferon a2b for ocular surface squamous neoplasia: a 10-year review. Ophthalmology 2010; 117(12):2241-2246.
23. Shields CL, Kancherla S, Bianciotto CG, et al. Ocular surface squamous neoplasia (squamous cell carcinoma) of the socket: management of extensive tumors with interferon. Ophthal Plast Reconstr Surg 2011;27:247-250.
24. Shah S, Kaliki S, Kim HJ, et al. Topical interferon alpha 2b for management of ocular surface squamous neoplasia in 23 cases: outcomes based on American Joint Committee on Cancer (AJCC) classification. Arch Ophthalmol 2012;130:159-164.
25. Kim HJ, Shields CL, Shah SU, et al. Giant ocular surface squamous neoplasia managed with interferon alpha-2b as immunotherapy or immunoreduction. Ophthalmology 2012; 119:938-944.
26. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topical chemotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Curr Opin Ophthalmol 2013;24(4):336-342.
27. Shields CL, Kaliki S, Kim HJ, et al. Interferon for ocular surface squamous neoplasia in 81 cases: outcomes based on the American Joint Committee on Cancer classification. Cornea 2013;32(3):248-256.
28. Besley J, Pappalardo J, Lee GA, et al. Risk factors for ocular surface squamous neolplasia recurrence after treatment with topical mitomycin C and interferon alpha-2b. Am J Ophthalmol 2014;157:287-293.
29. Sherman MD, Feldman KA, Farahmand SM, et al. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical cidofovir. Am J Ophthalmol 2002;134:432-433.
30. Damani MR, Shah AR, Karp CL, et al. Treatment of ocular surface squamous neoplasia with topical aloe vera drops. Cornea 2015;34(1):87—89.
31. Grossniklaus НЕ, Stulting RD, Gansler T, et al. Aspiration cytology of the conjunctival surface. Acta Cytol 2003;47:239-246.
32. Semenova EA, Milman T, Finger PT, et al. The diagnostic value of exfoliative cytology vs histopathology for ocular surface squamous neoplasia. Am J Ophthalmol 2009; 148(5):772-778.el.
33. Spinak M, Friedman AH. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Value of exfoliative cytology in diagnosis. Surv Ophthalmol 1977;21:351-355.
34. Scott IU, Karp CL, Nuovo GJ. Human papillomavirus 16 and 18 expression in conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 2002;109:542-547.
35. Aoki S, Kubo E, Nakamura S, et al. Possible prognostic markers in conjunctival dysplasia and squamous cell carcinoma. Ipn J Ophthalmol 1998;42:256-261.
36. Linwong M, Herman SJ, Rabb MF. Carcinoma in situ of the corneal limbus in an adolescent girl. Arch Ophthalmol 1972;87:48-51.
37. Akpek EK, Polcharoen W, Chan R, et al. Ocular surface neoplasia masquerading as chronic blepharoconjunctivitis. Cornea 1999;18:282-288.
