За прошедшие годы было выдвинуто множество гипотез о возможных факторах риска злокачественных новообразований молочной железы. Многие из них были отвергнуты либо, в лучшем случае, признаны неубедительными. Мы будет касаться тех факторов, по поводу значимости которых достигнуто определенное согласие. Также будут обсуждаться факторы риска, относительно которых достигнуто согласие или проведены подтверждающие исследования.
Более чем у 75 % женщин с впервые диагностированным раком молочной железы (РМЖ) не было выявлено факторов риска. Самым важным фактором, кроме, возможно, пола, считается возраст. Рак молочной железы (РМЖ) встречается и у мужчин, но в 99 % случаев он возникает у женщин. Хотя женщины в 30—40 лет страдают от рака молочной железы (РМЖ), до менопаузы это заболевание встречается относительно редко.
На кривой зависимости заболеваемости от возраста имеется небольшое плато около возраста 50 лет, после которого у женщин наступает менопауза; затем следует резкий подъем заболеваемости. Риск рака молочной железы (РМЖ) повышается с возрастом, причем большинство опухолей возникает после менопаузы. Несмотря на некоторые исключения (например, для женщин Японии), такое утверждение абсолютно верно для западных стран. Риск рака молочной железы (РМЖ) у 30-летней женщины составляет 7 % от риска у 60-летней. К 35 годам риск составляет уже 20 % от вероятности появления опухоли у 60-летней женщины.
В настоящее время общепризнано, что рак молочной железы (РМЖ) может развиться в течение жизни у 1 из 8 или 9 женщин. Такие цифры звучат пугающе, однако следует понимать, что даже после менопаузы риск рака молочной железы (РМЖ) в течение конкретного года жизни достаточно низок. Например, у 60-летней женщины этот риск составляет 1:420, у 80-летней — 1:290.
Наличие рака молочной железы (РМЖ) у родственниц как по материнской, так и отцовской линии повышает риск заболевания, хотя и незначительно. По-видимому, риск выше при наличии рака молочной железы (РМЖ) у родственниц первой степени родства (мать, сестра или дочь). Если рак молочной железы (РМЖ) был у матери или сестры, риск увеличивается примерно в 2 раза. Если рак молочной железы (РМЖ) наблюдался более чем у двух родственниц первой степени родства, риск увеличивается еще больше.
Это позволяет предположить роль генетического фактора; однако к настоящему времени менее чем у 10 % больных раком молочной железы (РМЖ) была подтверждена связь заболевания с генетическими нарушениями (мутации BRCA1 и BRCA2). Наследственный РМЖ возникает в более раннем возрасте и часто бывает двусторонним. Например, риск РМЖ к 70 годам у 30-летней женщины, у сестры которой было заболевание одной молочной железы, диагностированное до 50 лет, составляет около 8 %.
Если и у матери, и у сестры был диагностирован односторонний рак молочной железы (РМЖ) в любом возрасте, риск составляет 18 %. Если принять обычной частоту РМЖ, как было указано выше, 1:8 (12,5 %), то риск действительно повышается, но незначительно.
По данным проспективного исследования Nurses Health Study, риск рака молочной железы (РМЖ) повышался в 2 раза у женщин, у матерей или сестер которых РМЖ диагностирован в возрасте до 40 лет. Риск уменьшался с увеличением возраста, в котором заболевание развилось у матери; однако, даже если диагноз у матери был установлен в возрасте 70 лет, риск все равно остается повышенным (относительный риск 1,5; ДИ 1,1—2,2). Приведенные данные показывают, что риск, связанный с наличием в анамнезе у матери или сестры РМЖ, меньше, чем считалось ранее.
Авторы выявили, что у женщин пожилого возраста только 2,5 % случаев рака молочной железы (РМЖ) были связаны с отягощенным семейным анамнезом. В большом исследовании Cancer Prevention Study II, проведенном Американским обществом по борьбе с раком (ACS), авторы оценили связь между развитием РМЖ с летальным исходом и отягощенным анамнезом. Было обнаружено, что наличие в семейном анамнезе РМЖ у матери или сестры тесно коррелировало с развитием РМЖ с летальным исходом у пациентки. Эта связь в значительной степени зависела от возраста пациентки: для женщин в возрасте 40 лет отношение рисков равнялось почти 5 по сравнению с 1,28 у женщин в возрасте 70 лет или старше.
Была показана связь эндогенных эндокринных факторов и репродуктивной функции с повышением риска РМЖ. Чем меньшим возраст женщины при наступлении менархе, тем выше у нее риск РМЖ. Относительный риск РМЖ при наступлении менархе до 13 лет был почти в 2 раза выше, чем при менархе в более позднем возрасте. Если регулярные овуляторные циклы начинались до 13 лет, риск РМЖ повышен почти в 4 раза по сравнению с теми, у кого менархе наступило после 13 лет, а регулярные овуляторные циклы — с интервалом около 5 лет.
Некоторые исследователи считают важным этиологическим фактором рака молочной железы (РМЖ) раннее половое созревание. В одном большом международном исследовании типа «случай-контроль» было отмечено, что на каждые 2 года задержки менархе риск РМЖ уменьшается на 10 %. Чем позже наступает у женщины менопауза, тем выше у нее риск РМЖ. На каждые 5 лет разницы в наступлении менопаузы риск РМЖ изменяется примерно на 17 %. Однако этот эффект проявляется только через 10—20 лет после наступления менопаузы. Было высказано предположение, что важную роль играет также общая продолжительность менструальной функции.
Риск рака молочной железы (РМЖ) возрастает у женщин, у которых репродуктивный период превышал 30 лет, по сравнению с женщинами, менструации у которых продолжались менее 30 лет. Если менопауза наступала естественным образом к 55 годам, риск РМЖ был примерно в 2 раза выше по сравнению с теми, у кого она наступила к 44 годам. Женщины, которым до 50 лет была проведена двусторонняя овариэктомия, имели меньший риск по сравнению с теми, у кого естественная или искусственная менопауза произошла позднее. Однако эти данные получены в исследованиях, основанных на обычных наблюдениях; не проводилось специальных проспективных рандомизированных исследований, в которых бы оценивалось влияние искусственной менопаузы в результате двусторонней овариэктомии на риск РМЖ.
Возраст наступления первой доношенной беременности также, по-видимому, служит важным фактором риска. У женщин, возраст которых на момент первой доношенной беременности составлял более 19 лет, наблюдалось почти 50%-е снижение риска РМЖ по сравнению с нерожавшими женщинами. Если первая доношенная беременность возникала в возрасте 30—34 лет, риск РМЖ примерно соответствовал риску нерожавших женщин. Беременность у женщин в возрасте старше 35 лет связана с повышение риска по сравнению с нерожавшими женщинами.
Недоношенные беременности не имеют такого протективного эффекта. Некоторые исследователи предполагают, что временной промежуток между наступлением первой менструации и первой доношенной беременностью — важный фактор, влияющий на эндокринный фон. Значение этого параметра объясняется с помощью «гипотезы открытого эстрогенного окна». Однако в приводимых данных относительно связи с возрастом на момент наступления первой доношенной беременности существуют определенные противоречия. Эта связь до некоторой степени зависит от выбора контрольной группы пациенток; более поздние исследования позволяют предположить наличие менее выраженной корреляции этих факторов.
В развитии рака молочной железы (РМЖ) определенную роль отводили наличию в анамнезе доброкачественных поражений молочной железы. В большом исследовании, проведенном Dupont и Page, оценивались биоптаты, выявившие доброкачественные заболевания, с точки зрения влияния на риск РМЖ в будущем. В ретроспективном анализе более чем 3000 биоптатов повторно определяли гистологическое строение опухоли. При непролиферативных изменениях (фиброзно-кистозная мастопатия) риск РМЖ не был повышен. При пролиферативных изменениях, но без признаков атипии отмечен несколько повышенный риск РМЖ в дальнейшем, однако самый высокий риск был у больных с атипической гиперплазией. При этом только в 7 % от общего числа биоптатов выявлена атипическая гиперплазия.
У 39 пациенток, имевших и атипическую гиперплазию, и рак молочной железы (РМЖ) у родственниц, риск был намного выше. По-видимому, с увеличением промежутка времени после биопсии молочной железы риск снижался. У больных, имевших либо атипическую гиперплазию, либо пролиферацию без признаков атипии, по истечении 10 лет наблюдения риск РМЖ снижался на 2/3.
Возможная защитная роль лактации и грудного вскармливания в настоящее время представляется спорной. Данные, полученные в исследованиях в Китае, где грудное вскармливание более распространено, чем в США, позволяют предположить, что длительное грудное вскармливание действительно оказывает защитное действие. Исследования, проведенные в США, показывают, однако, весьма незначительную их защитную роль и отсутствие тенденции к снижению риска РМЖ с повышением продолжительности кормления грудью. В некоторых исследованиях отмечалось небольшое снижение риска РМЖ в премеиопаузе, но не в постменопаузе.
Молекулярные причины рака молочной железы и яичников
