а) Терминология:
1. Сокращения:
• Глутаровая ацидемия 1 типа (ГА1)
• Недостаточность митохондриальной глутарил-КоА-дегидрогеназы (ГКДГ)
2. Определение:
• Врожденное нарушение метаболизма, характеризующееся энцефалопатическими кризами и приводящее к развитию дистонически-дискинетических двигательных нарушений

б) Визуализация:

1. Общие характеристики глутаровой ацидурии 1 типа:
• Лучший диагностический критерий:
о Расширенные сильвиевы борозды и гиперинтенсивные на Т2-ВИ/FLAIR базальные ганглии
• Локализация:
о Сильвиевы борозды, БГ
• Размеры:
о Расширение сильвиевых борозд
• Морфология:
о Малые размеры лобных и теменных покрышек → расширение сильвиевых борозд по типу крыльев летучих мышей

2. КТ признаки глутаровой ацидурии 1 типа:
• Бесконтрастная КТ:
о У >95% пациентов наблюдается кистозное расширение ликворных пространств средней черепной ямки:
- Расширение сильвиевых борозд (93%), расширение цистерны среднего мозга (86%)
- Гипоплазия лобных/височных покрышек, которые в норме покрывают островки
о Снижение плотности полосатых тел
о Развитие макроцефалии на ранних стадиях, развитие атрофии на поздних (проявляется преимущественно расширением желудочков)
о Возникновение субдуральной гематомы при минимальном травмирующем воздействии
• КТ с контрастированием:
о Накопление контраста отсутствует

3. МРТ признаки глутаровой ацидурии 1 типа:
• Т1-ВИ:
о Кистозно расширенные ликворные пространства сильвиевых борозд изоинтенсивны по отношению СМЖ:
- Возможно уменьшение их размеров со временем
о Субэпидемиальные псевдокисты (исчезают в течение шести месяцев)
о Гипоплазия мозговой ткани лобно-теменных областей
о Задержка миелинизации
о Иногда паттерн архитектоники извилин может выглядеть слегка незрелым
• Т2-ВИ:
о Обычный: ↑ интенсивности сигнала от хвостатых ядер/скорлупы > бледного шара
о Иногда: изменения сигнальных характеристик бледных шаров и зубчатых ядер может наблюдаться даже вне кризов:
- Может предшествовать появлению изменений со стороны хвостатого ядра и скорлупы
о Развитие с течением времени атрофии полосатых тел
о При тяжелой форме: возможно вовлечение белого вещества (БВ), таламусов, зубчатых ядер
• FLAIR:
о Изменения идентичны таковым на Т2-ВИ
• ДВИ:
о Острая фаза: огранич:ение диффузии в области БГ и отдельных трактах БВ; изменений по сравнению с данными КТ- или других МР-томограмм могут наблюдаться чаще
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Контрастное усиление отсутствует
• МР-спектроскопия:
о ↑ холина/Cr, ↓ пика NAA
о Во время криза: ± повышение пика лактата

4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ
• Совет по протоколу исследования: О МР-спектроскопия, ДВИ

в) Дифференциальная диагностика глутаровой ацидурии 1 типа:

1. Неслучайная травма:
• Гипоплазия покрышек может имитировать атрофию
• ГА1 не вызывает переломы
• При ГА1 субдуральная гематома (СДГ) обусловлена разрывом мостовых вен на фоне расширения ликворных пространств, атрофии
• При ГА1 в условиях отсутствия расширения ликворных пространств СДГ не возникает
• Травма головы = наиболее частая причина смерти:
о СДГ-наиболее частая находка, часто имеет межполушарную локализацию
о Переломы черепа с субарахноидальным и эпидуральным кровоизлияниями
о Отек мозга, ушиб(ы), повреждения вследствие воздействия сдвигающей силы

2. Другие патологические состояния с двусторонним кистозным расширением ли:кворных пространств средней черепной ямки:
• Мукополисахаридозы:
о Типы 1-4: Гурлер, Хантера, Санфилиппо, Шейе, Марото-Лами, Слая
о Отложение в твердой мозговой оболочке СМЖ-подобного мукополисахарида при всех типах, кроме синдрома Моркио (4 типа)
• «Идиопатические» арахноидальные кисты средней черепной ямки:
о В 5% могут быть двусторонними, обычно бессимптомны
о Ликворная интенсивность сигнала; на FLAIR может слегка отличаться от ликвора
о На ДВИ ограничение диффузии отсутствует

3. Другие причины макроцефалии:
• Гидроцефалия:
о Врожденная, посттравматическая или обструктивная
о Непропорциональное ширине борозд расширение желудочков
о Расширение височных рогов боковых желудочков, закругление передних рогов боковых желудочков, трансепендимальный ток СМЖ
• Идиопатическое расширение субарахноидальных пространств (САП) в течение 1 -го года жизни
• Доброкачественная семейная макроцефалия:
о Тенденция к крупным размерам головы у членов семьи

г) Патология:

1. Общие характеристики глутаровой ацидурии 1 типа:
• Этиология:
о ГКДГ необходима для метаболизма лизина, гидроксилизина и триптофана
о ↑ ГКДГ → накопление глутаровой, глутаконовой и 3-ОН-глутаровой кислоты
о Накапливаемые вещества токсичны для клеток полосатых тел и белого вещества
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное наследование
о Мутации гена GCDH (Chr 19р13.2) приводят к замене аминокислот в белке
о Различные мутации обусловливают различные клинические проявления:
- Европейский вариант (наиболее частый): Arg402Trp
- Варианту амишей, чувствителен к рибофлавину: Ala421Val
- Тяжелый вариант, остаточная ферментативная активность - 1%, сохранение симптомов несмотря на лечение: Glu365Lys
о Редко наблюдается манифестация во взрослом возрасте: сложный гетерозиготный характер с делецией и новой миссенс-мутацией
• Ассоциированные аномалии:
о Эмбриология: токсические воздействия во внутриутробном развитии препятствуют оперкулизации, происходящей в третьем триместре
о Легкая печеночная недостаточность во время криза

2. Стадирование и классификация:
• Симптоматическая стадия: лобно-височная атрофия, изменения сигнала от БГ
• Пресимптоматическая стадия: отсутствие симптомов и изменений со стороны БГ, но имеет место расширение ликворных пространств

3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Макрокрания, лобно-височная атрофия/гипоплазия; ↑ ликворных пространств ± СДГ
• Гипо-и демиелинизация

4. Микроскопия:
• Вакуолизация и расщепление миелина, избыточное количество внутримиелиновой жидкости
• Изменения по типу спонгиоза, потеря нейронов в БГ

г) Клиническая картина:

1. Проявления глутаровой ацидурии 1 типа:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Изначально отмечается нормальное развитие
о Острая энцефалопатия, судороги, дистония, хореоатетоз, умственная отсталость
• Острое начало отмечается у большинства пациентов:
о Эпизодические кризы следуют за триггером (инфекция, иммунизация, хирургия):
- Острая Рея-подобная энцефалопатия, кетоацидоз, ↑ NH4+, рвота
- Дистония, опистотонус, судороги, гипергидроз
- При наблюдении в динамике: тревожность ребенка (сохранность интеллекта >> моторные нарушения); быстрый рост головы у младенца → выступание лобных бугров; тяжелая дистония
• Скрытое начало (25%): дистония без кризов
• Пресимптоматическая стадия может оставаться бессимптомной: диагностика, лечение, исключение катаболического стресса
• Редкая бессимптомная в условиях отсутствия лечения форма: лобно-теменная атрофия присутствует, однако БГ в норме
• Диагностика: часто между манифестацией и постановкой диагноза проходит длительный промежуток времени:
о Тандемная масс-спектрометрия образцов крови новорожденного на карточке-фильтре:
- Хроматография с масс-спектрометрией; спектроскопия мочи
о Недостаточность или отсутствие активности ГКДГ в фибробластах
о Данные лабораторных методов исследования (в периоды между кризами могут быть относительно в норме):
- Метаболический ацидоз/кетоз, гипогликемия, ↓ карнитина
- Органические кислоты в моче: ↑ глутаровой, глутаконовой и 3-ОН-глутаровой кислот

2. Демография:
• Возраст:
о Обычно манифестирует в течение первого года жизни
• Половая принадлежность:
о Не выражена
• Этническая принадлежность:
о Частота носительства у амишей старого обряда - 10%
• Эпидемиология:
о 1:30000 новорожденных

3. Течение и прогноз:
• Симптоматическая стадия: у большинства пациентов серьезные нарушения, 20% умирают в возрасте до пяти лет
• Пресимптоматическая стадия: у многих (не всех) заболевание остается бессимптомным при своевременной диагностике и терапии
• Начало лечения до первого энцефалопатического криза, исключение катаболических кризов могут улучшить исход
• Неблагоприятный прогноз при поступлении пациента в лечебное учреждение с энцефалопатическим кризом

4. Лечение:
• Постановка диагноза до рождения возможна:
о Анализ ДНК: культивированные клетки амниотической жидкости и биопсия ворсинок хориона О УЗИ и МРТ плода: расширение перисильвиевых ликворных пространств в третьем триместре беременности
• Раннее начало лечения может предотвратить развитие или облегчить симптомы и изменения при диагностической визуализации:
о Низкобелковая диета (снижение потребления триптофана и лизина), напиток из синтетических белков
о Прием рибофлавина (витамин В2) с целью снабжения кофактором для ГКДГ
о Замена перорально принимаемого карнитина; гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), аналог (баклофен)

д) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Предполагайте глутаровую ацидурию (ГА1) у детей младшего возраста с двусторонним расширением сильвиевых борозд и изменениями со стороны базальных ганглиев
• Изменения сигнальных характеристик от бледных шаров и зубчатых ядер может наблюдаться даже вне криза; могут предшествовать вовлечению в процесс хвостатых ядер и скорлупы

е) Список литературы:

1. Halting I et al: 1H-MRS in glutaric aciduria type 1: impact of biochemical phenotype and age on the cerebral accumulation of neurotoxic metabolites. J Inherit Metab Dis. ePub, 2015
2. Kolker S et al: The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis. ePub, 2015
3. Kolker S et al: The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis. ePub, 2015
4. Couce ML et al: Glutaric aciduria type I: outcome of patients with earlyversus late-diagnosis. Eur J Paediatr Neurol. 17(4):383—9, 2013
5. Nunes J et al: Brain MRI findings as an important diagnostic due in glutaric aciduria type 1. Neuroradiol J. 26(2): 155-61, 2013

- Также рекомендуем "Болезнь Канавана на МРТ головного мозга"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.4.2019