Биологическая теория опухолей. Биологические особенности опухолей.
В первой статье было подчеркнуто, что важнейшими признаками, характеризующими опухоль, являются органная, тканевая и клеточная катаплазия, инвазивный и беспредельный рост, метастазироваине. Выдвигается ряд обоснованных в той или иной степени фактическими данными предположений, в которых делаются попытки объяснить причину этих кардинальных свойств опухоли.
Еще Н. Н. Петров (1910) писал, что "опухоли могут быть названы болезнью внутриклеточного обмена: в основе их лежат тончайшие уклонения биохимической организации тканей н клеток".
X. Рибберт полагал, что опухолевая клетка образуется в результате освобождения от нормальных анатомо-физиологических связей н изменения взаимоотношений зачатка опухоли и окружающей нормальной ткани. По его мнению, опухолевой клетки, как таковой, не существует, важны нарушенные связи.
Эти две концепции, предложенные в начале XX века, отражают возможную роль в возникновении опухолевой клетки как внутриклеточных изменений, так и окружающей мнкросреды и фактически продолжают до сих пор дискутироваться, но на современном уровне.
Одни исследователи видят причину опухолевой трансформации клетки в изменении ее способности реагировать на внешние стимулы различной природы и в наступлении «глухоты» к регулирующим влияниям, другие — выдвигают изофермеитную гипотезу, согласно которой ферментные особенности опухолевых клеток обусловлены наследственно закрепленными сдвигами в представительстве изоформ ключевых ферментов, обладающих различными кинетическими характеристиками и неодинаковой способностью к индукции гормонами и метаболитами. Некоторые исследователи рассматривают опухолевые клетки как эмбриональные. Значительное внимание уделяется эпигеномным изменениям и селекции в возникновении опухолевых клеток.
Новое звучание приобрела вирусно-генетическая теория Л. А. Зильбера (1962, 1975). Серьезное значение придается изменениям поверхностных мембран в опухолевых клетках, нх цитоскелета и межклеточного матрикса н вытекающим отсюда нарушениям взаимодействия клеток друг с другом, с подлежащим субстратом, с локальной средой (мнкроокружением), с экзогенными и эндогенными факторами роста.
Новую страницу в изучении опухолевых клеток открыли молекулярно-генетические исследования, связанные с обнаружением протоонкогенов, онкогенов и онкобелков.
Впервые онкогены были обнаружены в начале 70-х годов в составе ретровируса саркомы Рауса цыплят. Как известно, у ретровирусов генетическим материалом является не ДНК, а РНК. на которой после проникновения вируса в клетку в процессе обратной транскрипции синтезируется ДНК. Онкоген ретровируса саркомы Рауса получил название src, другие онкогены также получают трехбуквенное название. Вскоре был выделен белок, кодируемый геном src, названный p60src, так как его молекулярная масса равна 60 000 По этому принципу обозначают и белки, кодируемые другими онкогенами. В последующих работах было установлено, что во всех нормальных клетках здоровых цыплят в составе определенных хромосом имеется почти точная копия онкогена src, получившая название протооикогена. По-видимому, в процессе эволюции протоонкогены животных клеток включились в состав ретровирусов и по каким-то причинам стали онкогенами.
В настоящее время выделено около 40 онкогенов из различных ретровирусов, для каждого из них найдены соответствующие протоонкогены в хромосомах клеток животных, в которых развивается данный вирус, все эти онкогены кодируют синтез онкобелков, подобных или очень близких соответствующим нормальным белкам и кодируемых аналогичными протоонкогенами.
Онкогены выделены из клеток различных опухолей человека, в соответствующих нормальных клетках человека найдены протоонкогены — почти точные копии онкогенов, идентифицированы онкобелки, кодируемые этими онкогенами, и белки, кодируемые протоонкогенами.
Все онкогены изолированы, клонированы, определена их природа и конкретная химическая структура число и последовательность нуклеотидов, точная локализация в тех или иных хромосомах. Изолированные онкогены, будучи введены в нормальные клетки в культуре по механизму трансфек-цни, трансформируют их в раковые.
Онкогены (соответственно и протоонкогены) — это, по-видимому, близкая группа генов н не очень большая. Из общего набора генов человека, а их около 30 000, протоонкогенамн, вероятно, являются менее 100.
Протоонкогены крайне консервативны, например, протоонкоген src есть не только у всех позвоночных животных, но и у дрозофилы, протоонкоген ras имеется у самых различных организмов — от дрожжей до человека. Такая консервативность свидетельствует о том, что протоонкогены играют в клетке важную роль, очевидно связанную с регуляториыми системами, которые поддерживают форму клеток, контролируют их рост н дифференцировку.
Установлено, что белок, кодируемый онкогеном, почти всегда функционально близок к соответствующему нормальному белку н поэтому может имитировать его действие. Для целой серии онкобелков обнаружено, что они являются протеинкиназами, т. е. ферментами, которые осуществляют фосфорилирование, перенося богатую энергией группу АТФ иа молекулу белка-мишени, подвергающегося модификации. Эти белки-мишени имеются на разных путях метаболизма клетки и в разных внутриклеточных структурах (плазматической мембране, цитоплазме, цнтоскелете, внутриклеточных мембранах, ядре). Онкобелок p60src и ряд других обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, т е модифицируют белки-мишени, содержащие тирозин, однако не для всех онкобелков характерна именно эта функциональная активность.
